制备西酞普兰的方法技术

一种制备西酞普兰的方法，其中将式（Ⅱ）的醛转化成相应的式（Ⅰ）５－氰基化合物，烷基化式（Ⅰ）化合物形成西酞普兰，以碱或其酸式加成盐的形式分离出西酞普兰。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备公知的抗抑郁药西酞普兰，1--1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃-腈的方法。
技术介绍
西酞普兰是一种公知的抗抑郁药，该药已销售了一些年并具有下列结构 该化合物是一种选择性的、中枢作用的血清素(5-羟色胺；5-HT)再摄取抑制剂，因此它具有抗抑郁活性。该化合物的抗抑郁活性已经在几篇出版物中有报导，例如，在J.Hyttel Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.(1982年，6期，277-295页)和A.Gravem Acta Psychiatr.Scand.(1987年，75期，478-486页)中都有报导。EP-A-474580还公开了该化合物在治疗痴呆和脑血管病症方面所显示出的作用。西酞普兰第一次公开在DE 2,657,013，相应于美国专利4,136,193中。该专利出版物描述了用一种方法制备西酞普兰，还描述了可用于制备西酞普兰的另外一种方法。按照所描述的方法，在作为缩合剂的甲基亚硫酰基甲基化物存在下，相应的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈与3-(N，N-二甲基氨基)丙基氯化物反应。原料是通过与氰化亚铜反应由相应的5-溴基衍生物制备的。国际专利申请WO 98/019511公开了一种，其中将(4-(氰基，烷氧基羰基或烷基氨基羰基)-2-羟基甲基苯基-(4-氟苯基)甲醇化合物进行闭环反应。将得到的5-(完氧基羰基或烷基氨基羰基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃转变成相应的5-氰基衍生物，然后将5-氰基衍生物用(3-二甲基氨基)丙基卤化物烷基化以得到西酞普兰。现在意外地发现西酞普兰可用一种新的便利的方法、通过2，4-二羟基甲基-1-苯的闭环反应制备1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛，然后氧化得到的5-羟甲基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃而制得。专利技术概述因此，本专利技术涉及一种，其中下式的醛 转变成相应的式(I)的5-氰基化合物， 接着烷基化形成西酞普兰，以碱或其药学上可接受的酸式加成盐的形式分离出西酞普兰。在本专利技术的一个特别优选方案中，式(II)化合物的制备如下还原式(III)化合物 形成式(IV)化合物 接着通过闭环反应形成式(V)化合物 然后氧化该化合物形成式(II)化合物。本专利技术还涉及具有式(II)的中间体 或其盐。最后，本专利技术涉及一种含有本专利技术方法制备的西酞普兰的抗抑郁药物组合物。按照本专利技术的优选实施方案，烷基化是按照美国专利4,136,193所述使式(I)化合物与3-(二甲基氨基)丙基卤化物反应来进行的。专利技术详述按照本专利技术，具有式(I)和(II)的西酞普兰中间体可通过下列反应流程所示的方法制备 可使用常规方法使式(III)化合物转化成式(V)化合物。因此，用于还原式(III)化合物的还原剂可以是LiAlH4，NaAlH2(OCH2CH2OMe)2，NaBH4/BF3.Et2O，NaBH4/I2或任何其他适合的还原剂，式(IV)化合物的闭环反应可通过使用例如H3PO4，H2SO4，HCl的无机酸或其他适合的脱水剂脱水，或者通过如EP 347 066所述的在碱存在下相应的活性酯的闭环反应来进行。式(V)化合物的氧化可以使用MnO2，NiO2，(NH4)2Ce(NO3)6或其他适合的氧化剂来进行。式(II)化合物的甲醛基团转化成氰基基团的反应可通过与羟胺反应，接着用脱水剂例如SOCl2处理来进行。其他的方法描述在WO 99/30548中，特别参见第6页。如N.S.Dokunikhin，B.V.Salov，A.S.Glagoleva Zhumal Obshchei Khimii1964，34，995-998页所述，式(III)化合物可通过氧化相应的二甲基化合物而制备。式(I)化合物烷基化形成西酞普兰的反应可按照美国专利4,136,193或WO98/019611所述的方法进行。另外，烷基化可以按照共同未决的DK申请PA 200000353所述的方法进行根据本方法，西酞普兰用下列方法制备用式(VI)化合物烷基化式(I)化合物 其中R是卤素或-O-SO2-X，其中X是烷基，芳基，芳烷基或烷芳基，R1是二甲基氨基，-O-SO2-X中X是烷基，芳基，芳烷基或烷芳基，或卤素；条件是当R1是二甲基氨基时R不是卤素，接着分离出西酞普兰，其中R是二甲基氨基，或接着使得到的式(VII)化合物与二甲基胺或其金属盐反应 其中R2是卤素或式-O-SO2-X基团，其中X定义如上；此后分离出西酞普兰或其药学上可接受的酸式加成盐。式(I)化合物与式(VI)化合物反应的烷基化步骤可如下适当地进行在质子惰性的有机溶剂例如THF(四氢呋喃)，DMF(二甲基甲酰胺)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，醚如乙醚，或二氧戊环(dioxalane)，甲苯，苯，或烷烃和它们的混合物中用碱例如LDA(二异丙胺锂)，LiHMDS(六甲基二硅氮烷锂)，NaH，NaHMDS(六甲基二硅氮烷钠)，或NaOMe处理式(I)化合物。然后使形成的阴离子与式(VI)化合物反应，从而使式-CH2-CH2-CH2-R2基团或式-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2基团引入到异苯并呋喃基环系的位置1上。然后将式(VII)化合物与二甲胺或其金属盐反应，例如M+，N(CH3)2，其中M+是Li+或Na+。该反应在质子惰性的有机溶剂例如THF(四氢呋喃)，DMF(二甲基甲酰胺)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，醚如乙醚，或二氧戊环(dioxalane)，甲苯，苯，或烷烃和它们的混合物中适当地进行。用于上述反应的反应条件、溶剂等等是用于这类反应的常规条件，所属
的技术人员可以容易地确定。用于式(I)化合物烷基化形成西酞普兰的其他方法描述在共同未决的DK申请200000404中。按照本文所述的方法，西酞普兰可以按下列方法制备a)式(I)化合物与式HCO-(CH2)2-N(CH3)2化合物反应，然后脱水形成式(VIII)化合物， 然后还原式(VIII)化合物形成西酞普兰；b)式(I)化合物与下式化合物反应， 接着脱水形成上述式(VIII)化合物，然后还原形成西酞普兰；或c)式(I)化合物与式Y-CH2-CH＝CH2(其中Y是适合的离去基团)化合物反应形成式(X)化合物， 接着过氧化双键并与二甲胺反应形成式(VIII)化合物，然后还原式(VIII)化合物形成西酞普兰。其中式(I)化合物与式HCO-(CH2)2-N(CH3)2，Y-CH2-CH＝CH2，或式(IX)化合物反应的烷基化步骤按照如上所述的式(I)化合物与式(VI)化合物的反应合适地进行。烷基化式(I)化合物形成西酞普兰的其他方法描述在共同未决的DK申请PA200000401，PA 200000403，PA 200000404，PA 200000414和PA 200000415中。西酞普兰正以消旋体的形式作为抗抑郁药销售。然而，近来西酞普兰的活性S-对映体也将要进入市场。S-西酞普兰可用色谱法经过分离旋光活性异构体来制备。在整个说明书和权利要求中，术语烷基是指具有1-6个碳原子(包括1个碳原子和6个碳原子)的支链或无支链烷基，例如甲基，乙基，1-丙基，2-丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备西酞普兰的方法，其中将下式醛＊＊＊（Ⅱ）转化成相应的式（Ⅰ）的５－氰基化合物，＊＊＊（Ⅰ）烷基化式（Ⅰ）化合物形成西酞普兰，以碱或其酸式加成盐的形式分离出西酞普兰。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：H彼得森，MH罗克，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]