制备西酞普兰的方法技术

本发明专利技术涉及制备西酞普兰或其任何对映体及其酸加成盐的方法，该方法包括用脱水剂处理式Ⅳ的化合物，其中Ｘ是Ｏ或Ｓ；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］彼此独立地选自氢原子和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起形成Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］亚烷基链并因此形成螺环；Ｒ↑［３］选自氢原子和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ↑［４］选自氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、羧基或其前体基团，或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起形成Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］亚烷基链并因此形成螺环；或者当Ｘ是Ｓ时，将该噻唑啉环热裂解，或在自由基引发剂存在下处理，形成西酞普兰。本发明专利技术还涉及用于制备西酞普兰的新方法中的中间体，以及按照该新方法制备的西酞普兰。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及熟知的抗抑郁药西酞普兰，1--1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃腈的制备方法。
技术介绍
西酞普兰是熟知的抗抑郁药，其上市已有一些年了，它具有如下结构 式Ⅰ它是选择性的中枢作用血清素(5-羟色胺；5-HT)再吸收抑制剂，具有抗抑郁活性。该化合物的抗抑郁活性已在若干出版物中报告，例如，J.Hyttel,Prog.Neuro-Psychopharmacol.&Biol.Psychiat.,1982,6,277-295和A.Gravem,Acta Psychiatr.Scand.,1987,75,478-486。也已公开了该化合物在治疗痴呆和脑血管病中发挥作用，见EP-A474580。西酞普兰最先公开于DE2657271，该专利相应于US4136193。此专利公开文本描述了西酞普兰的一种制备方法，并概述了可以用于制备西酞普兰的其它方法。按照所述方法，相应的1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃腈与3-(N,N-二甲基氨基)丙基氯在缩合试剂甲亚磺酰甲烷的存在下反应。起始物由相应的5-溴代衍生物与氰化亚铜反应制备。按照第二种方法，其仅仅是总的概述，西酞普兰可以通过在脱水剂的存在下将如下化合物闭环，并随后用氰化亚铜将5-溴替换为氰基而获得 式Ⅱ式Ⅱ的起始物由5-溴代2-苯并呋喃酮通过连续的格利雅反应制备，即分别与4-氟苯基氯化镁和N,N-二甲基氨基丙基氯化镁反应。美国专利No.4650884描述了制备西酞普兰的新的、令人惊奇的方法和中间体，其中下式的中间体 式Ⅲ通过用浓硫酸脱水闭环以获得西酞普兰。中间体式Ⅲ由5-氰基-2-苯并呋喃酮通过两个连续的格利雅反应制备，即分别与4-氟苯基氯卤化镁和N,N-二甲基氨基丙基卤化镁反应。其它方法描述于国际专利申请WO98/019511、WO98/019512和WO98/019513。WO98/019512和WO98/019513涉及的方法中，5-氨基、5-羧基或5-(仲氨基羰基)-2-苯并呋喃酮进行两个连续的格利雅反应、闭环并将所得1,3-二氢异苯并呋喃衍生物转变为相应的5-氰基化合物，即西酞普兰。国际专利申请WO98/019511公开了制备西酞普兰的一种方法，其中(4-取代-2-羟基甲基苯基)-(4-氟苯基)甲醇化合物进行闭环，而所得5-取代的1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃转变为相应的5-氰基衍生物并用(3-二甲基氨基)丙基卤化物烷基化以得到西酞普兰。最后，西酞普兰单一对映体的制备方法描述于美国专利No.4943590，从其中也可以看出式Ⅲ中间体的闭环反应可以由不稳定的酯用碱处理来完成。现在我们发现通过一种新的方法，可以获得高收率的非常纯的西酞普兰，在该方法中，选择性取代的2--1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]恶唑啉或-噻唑啉一步转变为西酞普兰，而基本上没有出现任何不利的副反应。还已发现直接由5-羧基-2-苯并呋喃酮开始，通过与选择性取代的2-羟基-乙胺或2-巯基-乙胺形成其酰胺并闭环，能制备选择性取代的2--1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]恶唑啉或-噻唑啉中间体。该中间体恶唑啉和噻唑啉在格利雅反应条件下是稳定的。专利技术概述因此，本专利技术涉及制备西酞普兰、其对映体及其酸加成盐的新方法，该方法包括用脱水剂处理式Ⅳ的化合物 式Ⅳ其中X是O或S；R1、R2彼此独立地选自氢原子和C1-C6烷基，或者R1和R2一起形成C2-C5亚烷基链并因此形成螺环；R3选自氢原子和C1-C6烷基，R4选自氢原子、C1-C6烷基、羧基或其前体基团，或者R3和R4一起形成C2-C5亚烷基链并因此形成螺环；或者当X是S时，将该噻唑啉环热裂解，或用自由基引发剂如过氧化物或光处理，形成下式的西酞普兰的碱或其酸加成盐形式 式Ⅰ并在此后选择性地将所述碱或所述酸加成盐转变为其药用盐的形式。脱水剂可以是便于用于本领域的任何适合的脱水剂，如三氯氧磷、亚硫酰氯、五氯化磷、PPA(多磷酸)和P4O10。该反应可以在有机碱如吡啶的存在下进行。或者，该脱水剂可以是Vilsmeier试剂，即通过氯化试剂，优选酰氯，例如，光气、草酰氯、亚硫酰氯、氯氧磷、五氯化磷、氯甲酸三氯甲酯(也简称为“双光气”)或双(三氯甲基)碳酸酯(也简称为“三光气”)，与叔酰胺如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二烷基烷酰胺如N,N-二甲基乙酰胺反应形成的化合物。经典的Vilsmeier试剂是氯化氯亚甲基二甲基亚铵。Vilsmeier试剂优选通过向含式Ⅳ的起始恶唑啉或-噻唑啉衍生物和叔酰胺的混合物中加入氯化试剂就地制备。当X是S时，噻唑啉基向氰基的转变通过热转化完成，化合物Ⅳ的热分解优选在无水有机溶剂，更优选在质子惰性极性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或乙腈中进行。将2-噻唑基热分解转化为氰基的反应温度为60℃至140℃。该热分解通过在适当溶剂优选乙腈中回流可方便地进行。在氧气或氧化剂的存在下可以便利地进行该热裂解。也可以通过用自由基引发剂如光或过氧化物处理，将X是S而R4是羧基或羧基前体的式Ⅳ化合物转变为西酞普兰。在另一个方面，本专利技术涉及其中式Ⅳ化合物是S-对映体形式的上述方法。另外，本专利技术涉及通过本专利技术方法制备的西酞普兰或S-西酞普兰，并涉及含本专利技术方法制备的西酞普兰或S-西酞普兰的抗抑郁药物组合物。按照本专利技术，令人惊奇地发现该恶唑啉或-噻唑啉基团可以引入2-苯并呋喃酮的5位，并在随后的反应中保持稳定。此外，现已发现式Ⅳ中间体的1,1-二取代的异苯并呋喃羰基惊人的稳定，且2--1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]恶唑啉或-噻唑啉与脱水剂特别是Vilsmeier试剂反应得到相应的腈即西酞普兰的反应，较文献中描述的这类脱水反应而言，可以在较高的温度下进行。还已发现由于选择性取代的2-恶唑啉基或2-噻唑啉基以及1,1-二取代的异苯并呋喃基的联合稳定性，因而能直接由5-羧基-2-苯并呋喃酮开始，制备2--1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基1恶唑啉或-噻唑啉中间体Ⅳ，并因此制备纯的西酞普兰及其盐。籍本专利技术的方法，以纯品形式获得的西酞普兰收率很好，因此降低了纯化步骤的成本。按照本专利技术，式Ⅳ的化合物可以由5-羧基-2-苯并呋喃酮制备，并通过如下转变为西酞普兰及其盐，该方法包括(a)式Ⅴ的5-羧基-2-苯并呋喃酮的功能基衍生物 与式Ⅵ的2-羟基-或2-巯基乙胺反应 其中X、R1-R4定义如上，(b)使所得式Ⅶ的酰胺通过脱水闭环， 其中X、R1-R4定义如上；(c)所得式Ⅷ的2-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)恶唑啉或-噻唑啉 其中X、R1-R4定义如上，进行连续的格利雅反应，首先与氟苯基卤化镁，其次与卤化镁就地反应；(d)所得式Ⅸ的2-苯基)恶唑啉 其中X、R1-R4定义如上，通过脱水闭环；(e)所得式Ⅳ的2--1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]恶唑啉或-噻唑啉 其中X、R1-R4定义如上，与脱水剂反应，或者如果X是S则将式Ⅳ的化合物进行热分解反应，或者用自由基引发剂处理；并以游离碱或其酸加成盐的形式分离所得西酞普兰。(f)选择性地将所述游离碱或所述酸加成盐转变为其药本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备西酞普兰或其任何对映体及其酸加成盐的方法，该方法包括用脱水剂处理式Ⅳ的化合物： ＊＊＊ 式Ⅳ 其中Ｘ是Ｏ或Ｓ； Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］彼此独立地选自氢原子和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起形成Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］亚烷基链并因此形成螺环；Ｒ↑［３］选自氢原子和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ↑［４］选自氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、羧基或其前体基团，或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起形成Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］亚烷基链并因此形成螺环； 或者当Ｘ是Ｓ时，将该噻唑啉环热裂解，或在自由基引发剂存在下处理，形成下式的西酞普兰： ＊＊＊ 式Ⅰ 并在此后选择性地将所得游离碱或其酸加成盐转变为其药用盐的形式。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：L达尔阿斯塔，U卡萨扎，H彼德森，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]