制备西酞普兰的方法技术

本发明专利技术涉及通过１－（４－氟代苯基）－１，３－二氢异苯并呋喃衍生物的烷基化制备西酞普兰的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制备众所周知的抗抑郁药西酞普兰，即1--1-(4-氟代苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的方法。本专利技术背景西酞普兰是一种众所周知的抗抑郁药，已经面市多年并具有如下结构 它具有选择性，主要作为血清素(5-羟基色胺；5-HT)再摄取抑制剂，因此具有抗抑郁活性。此化合物的抗抑郁活性已在多种出版物中报导，如J.Hyttel，Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.，1982，6，277-295和A.Gravem，Acta Psychiatr.Scand.，1987，75，478-486。在EP-A-474580中也公开了此化合物在治疗痴呆和脑血管疾病方面的效果。西酞普兰首次公开在相应于US 4,136,193的DE 2,657,013中。此专利公布描述了通过一种方法制备西酞普兰并概述了可以用来制备西酞普兰的另一种方法。依据所述方法,相应的1-(4-氟代苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈和3-(N，N-二甲基氨基)氯丙烷在作为缩合剂的二甲亚砜(methylsulfmylmethide)存在下反应。原料通过和氰化亚铜反应从相应的5-溴衍生物制备。国际专利申请WO 98/019511号公开了一种用于生产西酞普兰的方法，其中使4-(氰基，烷氧基羰基或烷基氨基羰基)-2-羟基-甲基苯基-(4-氟代苯基)甲醇化合物进行闭环。将所得的5-(烷氧基羰基或烷基氨基羰基)-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃转化为相应的5-氰基衍生物，然后采用(3-二甲基氨基)丙基卤化物对所述的5-氰基衍生物进行烷基化以得到西酞普兰。现在惊奇地发现通过一种新颖有利的方法可生产出西酞普兰，所述方法采用可转化为二甲基氨基丙基的化合物将5-氰基-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃烷基化。本专利技术的烷基化方法特别有利，其原因是避免了烷基化剂由于发生聚合而形成各种副产物，从而可以减少烷基化试剂的使用量。本专利技术的方法还可提供高的收率。因此，在一个实施方案中，本专利技术涉及一种，其中使式(I)的化合物与式(II)的化合物(其中R为-CH2-O-Pg)反应形成下式(IV)的化合物 式中Y为可转化为氰基的基团，Pg为醇基的保护基团，任选之后将基团Y转化为氰基；然后除去保护基团形成下式(V)的化合物 式中Y1为氰基或可转化为氰基的基团，并且如果Y1不是氰基，则任选之后将基团Y1转化为氰基；再将醇基转化为适宜的离去基团，之后以任意顺序将不是氰基的Y1基团转化为氰基、通过与下列物质反应用二甲基氨基置换所述离去基团a)二甲胺或其盐；b)甲胺，接着进行甲基化或还原性胺化；或c)与叠氮化物反应，再通过还原形成相应的胺，其后进行甲基化或还原性胺化。在第二个实施方案中，本专利技术涉及一种，其中使式(I)的化合物与式(II)的化合物(其中R为-CO-N(CH3)2)反应形成下式(VI)的化合物 式中Y如上所定义，任选其后将基团Y转化为氰基；接着还原所得化合物形成下式(VII)的化合物 式中Y1为氰基或可转化为氰基的化合物，并且如果Y1不是氰基，则将式(VII)的化合物的基团Y1转化为氰基。在第三个实施方案中，本专利技术涉及一种，其中使式(I)的化合物与式(II)的化合物(其中R为-CH2-N(Pg1)(Pg2))反应形成下式(VIII)的化合物 式中Y为可转化为氰基的基团，Pg1和Pg2为氨基的保护基团，任选接着将基团Y转化为氰基；然后除去所述保护基团形成下式(IX)的化合物 式中Y1为氰基或可转化为氰基的基团，然后以任意顺序将不是氰基的基团Y1转化为氰基、对游离氨基进行甲基化或还原性胺化形成西酞普兰。在第四个实施方案中，本专利技术涉及一种，其中使式(I)的化合物与式(II)的化合物(其中R为-CH(A1R1)(A2R2))反应形成下式(X)的化合物 式中Y为可转化为氰基的基团，R1和R2独立选自烷基、链烯基、炔基和任选烷基取代的芳基和芳烷基，或R1和R2一起形成2-4个碳原子的链，A1和A2选自O和S；任选接着将基团Y转化为氰基；然后对式(X)的化合物进行脱保护，形成下式(XI)的化合物 式中Y1为氰基或可转化为氰基的基团，A1如上所定义，然后以任意顺序采用二甲胺对式(XI)的化合物进行还原性胺化、如果Y1不是氰基，则将基团Y1转化为氰基。在第五个实施方案中，本专利技术涉及一种，其中使式(I)的化合物与式(II)的化合物(其中R为-COOR3)反应形成下式(XII)的化合物 式中Y为可转化为氰基的基团，R3选自烷基、链烯基、炔基和任选烷基取代的芳基和芳烷基，任选接着将基团Y转化为氰基；然后i)进行还原形成下式(V)的醇 式中Y1为氰基或可转化为氰基的基团，并且如果Y1不是氰基，则任选接着将基团Y1转化为氰基；然后将所述醇基转化为适宜的离去基团，然后以任意顺序将不是氰基的基团Y1转化为氰基、通过与下列物质反应用二甲基氨基置换所述的离去基团a)二甲胺或其盐；b)甲胺，接着进行甲基化或还原性胺化；或c)与叠氮化物反应，接着进行还原形成相应的胺，然后再进行甲基化或还原性胺化；或者ii)使式(XII)的化合物与式NH(Me)2、NH2Me或NH3的胺或其盐反应形成酰胺，然后以任意顺序对酰胺进行还原、如果Y1不是氰基，则将Y1基团转化为氰基、如需要的话进行甲基化或还原性胺化形成二甲基氨基。在第六个实施方案中，本专利技术涉及一种，其中使式(I)的化合物与式(II)的化合物(其中R为-CH2-CO-NH2)反应形成下式(XIII)的化合物 式中Y如上所定义，任选接着将Y转化为氰基；然后采用次卤化物进行处理形成下式(IX)的化合物 式中Y1为氰基或可转化为氰基的基团，然后以任意顺序将不是氰基的基团Y1转化为氰基、对游离氨基进行甲基化或还原性胺化形成西酞普兰。在第七个实施方案中，本专利技术涉及一种，其中使式(I)的化合物与式(II)的化合物(其中R为-CH＝CH-R7)反应形成下式(XIV)的化合物 式中Y为可转化为氰基的基团，R7为如上所定义的烷基、链烯基、炔基和任选烷基取代的芳基和芳烷基，任选接着将基团Y转化为氰基；然后进行氧化形成下式(XV)的化合物 式中Y1为氰基或可转化为氰基的基团，然后以任意顺序采用二甲胺进行还原性胺化、如果Y1不是氰基，则将基团Y1转化为氰基形成西酞普兰。在另一个实施方案中，本专利技术涉及一种从下式(XVI)的化合物 式中Y1为氰基或可转化为氰基的基团，R2为-CH2W，其中W为离去基团，或R2为氰基或-CH2N(CH3)2；所述方法包括以任意顺序将不是氰基的基团Y1转化为氰基、将不是-CH2N(CH3)2的基团R2转化为二甲基氨基甲基，之后分离西酞普兰碱或其药学上可接受的酸加成盐。根据本方法，通过与下列物质反应可将为-CH2-W的基团R2(其中W为离去基团)转化为二甲基氨基甲基a)二甲胺或其盐；b)甲胺，接着进行甲基化或还原性胺化；或c)与叠氮化物反应，接着进行还原形成相应的胺，然后再进行甲基化或还原性胺化。此外，根据本方法，通过进行还原，接着对所形成的游离氨基进行甲基化或还原性胺化可将为氰基的基团R2转化为二甲基氨基甲基。可采用Rh、阮内镍等作为催化剂进行将所述氰基转化为氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备西酞普兰的方法，它包括使下式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊ （Ⅰ）式中Ｙ为可转化为氰基的基团；与下式（Ⅱ）的化合物：＊＊＊ （Ⅱ）式中Ｘ为适宜的离去基团，Ｒ为－ＣＨ↓［２］－Ｏ－Ｐｇ、－ＣＨ↓［２］－ＮＰｇ↓［１］Ｐｇ↓ ［２］、－ＣＨ↓［２］－ＮＭｅＰｇ↓［１］、－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、－ＣＨ（Ａ↑［１］Ｒ↑［１］）（Ａ↑［２］Ｒ↑［２］）、－ＣＯＯＲ↑［３］、－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－ＮＨ↓［２］、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ↑［７］或－ＣＯＮＨＲ↑［８］，其中Ｐｇ为醇基的保护基团，Ｐｇ↓［１］和Ｐｇ↓［２］为氨基的保护基团，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立选自烷基、链烯基、炔基和任选烷基取代的芳基和芳烷基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起形成２－４个碳原子的链，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［７］各独立选自烷基、链烯基、炔基和任选烷基取代的芳基或芳烷基，Ｒ↑［８］为氢或甲基，Ａ↑［１］和Ａ↑［２］选自Ｏ和Ｓ；进行反应形成下式（Ⅲ）的化合物：＊＊＊ （Ⅲ）式中Ｒ和Ｙ如上所定义；然后以任意顺序将基团Ｒ转化为二甲基氨基甲基、将基团Ｙ转化为 氰基，接着分离西酞普兰碱或其药学上可接受的酸加成盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H彼得森，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]