异西酞普兰的制备方法技术

本发明专利技术涉及通过氰化下式（Ⅲ）和（Ⅱ）的旋光中间体制备异西酞普兰的方法，以及通过旋光拆分制备这些中间体的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及由西酞普兰衍生物的S-对映异构体制备异西酞普兰(escitalpram)(西酞普兰的S-对映异构体)的新方法以及所述西酞普兰衍生物的S-对映异构体的制备方法。
技术介绍
西酞普兰是熟知的抗抑郁药物并已投放市场数年了，该药具有下式结构 式(I)该药是选择性，中枢作用5羟色胺(5-羟基色胺；5-HT)重吸收抑制剂，因此具有抗抑郁活性。西酞普兰首次公开在DE2,657,013中，对应US4,136,193。该专利公开特别是概述了一种由对应的5-溴衍生物通过与氰化亚铜在适合的溶剂中反应以制备西酞普兰的方法。WO00/11926和WO00/13648公开了西酞普兰的另一种制备方法，即将氰基与5-卤代或5-CF3-(CF2)n-SO2-O-，n是0-8进行互换。美国专利US4,943,590，对应EP-B1-347066公开了两种。两种方法使用下式的外消旋二醇作为起始物。 第一种方法，将式(A)的二醇与旋光的酸衍生物的对映异构体之一，如(+)或(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基-苯基乙酰氯进行反应获得非对映异构的酯混合物，通过HPLC或分级结晶分离，于是将具有右旋立体化学的酯对映选择转化为异西酞普兰。第二种方法，将式(A)的二醇通过将旋光酸的一种对映异构体，如(+)-二-对甲苯酰酒石酸的盐进行立体有择结晶拆分成对映异构体，然后将式(A)的二醇的S-对映异构体对映选择转化为异西酞普兰。目前异西酞普兰已作为抗抑郁药物投放市场。因此，需要一种更佳的异西酞普兰制备方法。本专利技术本专利技术涉及下式的异西酞普兰的新的制备方法 包括a)下式结构的外消旋化合物的旋光拆分 其中X如上定义以及Z是OH或离去基团，即通过将其非对映体盐进行分级结晶，或通过生成并分离其非对映体酯，然后任选水解正合需要的非对映体酯以获得下式化合物 其中X如上定义和Z是OH或离去基团，以及当Z是OH时，随着式(III)化合物的环合反应Z转化为离去基团，获得式(II)化合物 其中X是卤素或可以转化为氰基的任何其它基团，或通过方法b)下式结构的外消旋化合物的旋光拆分 其中X如上定义，即通过其非对映体盐的分级结晶方法获得式(II)化合物 其中X是卤素或可以转化为氰基的任何其它基团；其后，式(II)化合物中的基团X转化为氰基，然后以碱形态或其药学上可接受的盐的方式分离异西酞普兰。专利技术详述式(IV)的外消旋化合物和式(V)的外消旋化合物可通过它们的非对映体盐的分级结晶拆分。用于生成非对映体盐的适合的旋光酸包括酒石酸，如二苯甲酰基酒石酸，二-(对甲苯酰基)酒石酸和邻硝基苯甲酰基酒石酸，乳酸，二萘磷酸，樟脑磺酸，如8-樟脑磺酸和10-樟脑磺酸，扁桃酸，苹果酸和2-苯氧基丙酸及它们的衍生物。分级结晶和非对映体盐的分离适宜通过下述方法进行在适合的溶剂中用旋光酸的一种对映异构体处理式(IV)或(V)化合物的游离碱，所述溶剂可以是极性溶剂，如水，含有1-8个碳原子的醇，乙腈和丙酮或非极性溶剂，如含有1-8个碳原子的醚和含有1-8个碳原子的烷。结果，可形成两种在稳定性和溶解度方面不同的非对映体盐。非对映盐可通过分级结晶分离。式(II)和(III)化合物通过用碱处理而从它们各自的非对映体盐中释放出。式V化合物，其中Z是OH，也可通过生成并分离其非对映体酯而拆分。根据本专利技术的这种实施方案，将式V化合物，其中Z是OH，与旋光酸衍生物，如酰氯，酸酐或不稳定酯的对映异构体之一进行反应得到非对映体酯。生成酯的反应适宜在惰性有机溶剂，如甲苯，二氯甲烷，四氢呋喃和乙腈中进行。可加入碱，如三乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡啶或二异丙基乙胺用以中和释放出的H+。原则上，用于生成非对映体酯的酸衍生物可来源于任意的手性酸。适合的手性酸包括酒石酸，樟脑酸，N-取代的肉桂酰脯氨酸衍生物，樟脑磺酸(樟脑-10-磺酸，樟脑-8-磺酸，3-溴-樟脑-10-磺酸，3-溴-樟脑-8-磺酸)，旋光氨基酸及它们的衍生物(苯基甘氨酸，4-羟基苯基甘氨酸，间酪氨酸，3，4-二羟基丙氨酸，3，5-二碘酪氨酸，N-三氟乙酰基脯氨酸)，2-芳基-链烷酸(2-苯基丙酸，2-(6-甲氧基萘-2-基)-丙酸)，-3-基-羟基乙酸，顺式和反式菊酸，α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸，2-异丙基-4’-氯苯乙酸，扁桃酸，N-苯甲酰基-顺-2-氨基环己烷羧酸，2-(4-氯苯基)异戊酸，苄氯菊酸和1，1’-联萘-2.2’-二基磷酸酯以及这些酸的衍生物。生成的非对映体酯可通过色谱法，特别是液相色谱法分离或通过它的盐的分级结晶来分离。将具有正合需要的构型的式(III)的非对映体酯在惰性有机溶剂中用强碱直接处理获得式(II)化合物。已发现下列旋光酸衍生物非常适用于反应生成非对映体酯(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)-丙酰氯，(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酰氯，(S)-O-乙酰基扁桃酰氯，(S)-苄氧基羰基脯氨酰氯，(S)-2-苯基丁酰氯，((S)-α-甲氧基-苯基乙酰氯和(S)-N-乙酰基丙氨酸。与这些酸衍生物生成的非对映体酯可通过色谱法分离并在分离正合需要的非对映体后，如下所述在惰性有机溶剂中用碱处理直接生成式(II)化合物。另一方面，如果生成的酯不是好的离去基团，可将式(III)的非对映体酯用碱，如NaOH，KOH，NH3，Ba(OH)2或LiOH在水和有机溶剂，如甲苯，THF或乙醚的混合物中，或用NH3，NaH，KOC(CH3)3，三乙胺或二异丙基乙胺在惰性有机溶剂，如甲苯，四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二噁烷或乙腈中处理获得式(III)化合物，其中Z是OH。然后将其中Z是OH的式(III)化合物中的基团Z转化为适合的离去基团。适合的离去基团是符合下述定义的任何基团如下所述在惰性有机溶剂中用碱处理带有该基团的式(III)化合物时可导致式(III)化合物环合。适合的离去基团是磺酸酯或卤化物(halide)。磺酸酯是通过与磺酰卤，如甲磺酰氯和对甲苯磺酰氯反应生成的。卤化物是通过与卤化剂，如亚硫酰氯或三溴化磷反应获得的。此后，其中Z是离去基团，如磺酸酯或卤素的式(III)化合物环合生成式(II)化合物的反应可在下述条件下进行在惰性有机溶剂，如四氢呋喃，甲苯，DMSO，DMF，叔丁基甲醚，二甲氧基乙烷，二甲氧基甲烷，二噁烷，乙腈和二氯甲烷中用碱，如KOC(CH3)3及其它醇盐，NaH及其它氢化物，三乙胺，乙基二异丙胺或吡啶进行处理。该方法已公开在美国专利US4,943,590中。如上所述，X可以是卤素，优选氯或溴，或可以转化成氰基的任意其它化合物。对于上述基团，X，可以选自下列基团式CF3-(CF2)n-SO2-O-的基团，其中n是0-8，-OH，-CHO，-CH2OH，-CH2NH2，-CH2NO2，-CH2Cl，-CH2Br，-CH3，-NHR1，-COOR2，-CONR2R3，其中R1是氢或烷基羰基以及R2和R3选自氢，任选取代的烷基，芳烷基或芳基以及，下式代表的基团 其中Y是O或S；R4-R5各自独立地选自氢和C1-6烷基或R4和R5一起形成C2-5亚烷基链，由此形成螺环；R6选自氢和C1-6烷基，R7选自氢，C1-6烷基，羧基或其前体基团，或R6和R7一起形成C2-5亚烷基链，由此形成螺环。当X是卤素，特别是溴或氯时，式(本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式结构的异西酞普兰的制备方法＊＊＊（Ⅰ）包括ａ）下式结构的外消旋化合物的旋光拆分＊＊＊（Ⅴ）其中Ｘ如上定义以及Ｚ是ＯＨ或离去基团，即通过将其非对映体盐进行分级结晶，或通过生成并分离其非对映体 酯，然后任选水解正合需要的非对映体酯以获得下式化合物＊＊＊（Ⅲ）其中Ｘ如上定义和Ｚ是ＯＨ或离去基团，以及当Ｚ是ＯＨ时，随着式（Ⅲ）化合物的环合反应Ｚ转化为离去基团，获得式（Ⅱ）化合物＊＊＊（Ⅱ）其中Ｘ 是卤素或可以转化为氰基的任何其它基团，或通过方法ｂ）下式结构的外消旋化合物的旋光拆分＊＊＊（Ⅳ）其中Ｘ如上定义，即通过其非对映体盐的分级结晶方法获得式（Ⅱ）化合物＊＊＊（Ⅱ）其中Ｘ是卤素或可以 转化为氰基的任意其它基团；其后，式（Ⅱ）化合物中的基团Ｘ转化为氰基，然后以碱形态或其药学上可接受的盐的方式分离异西酞普兰。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：H阿马迪安，H彼得森，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]