西酞普兰的制备方法技术

＊＊＊ （Ⅳ） 一种制备西酞普兰的方法，包括对式（Ⅳ）化合物的氧基进行还原反应，其中Ｒ↑［１］是ＣＮ，Ｃ↓［１－６］烷氧羰基或Ｃ↓［１－６］烷基氨基羰基，产生的羟基化合物闭环后得到相应的１－（４－氟苯基）－１，３－二氢异苯并呋喃，然后，如果Ｒ↑［１］是氰基，可以直接将其用于下步反应；如果Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－６］烷氧羰基或Ｃ↓［１－６］烷基氨基羰基，则该化合物被转化成Ｒ↑［１］是氰基的对应的化合物，最后，所得５－氰基化合物与３－二甲基－氨基丙基卤化物在碱性条件下进行烷基化反应，得到西酞普兰。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及已知的抗抑郁药西酞普兰，即1--1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈的制备方法。
技术介绍
西酞普兰是在市场上已销售多年的已知的抗抑郁药，其具有以下结构 它是选择性、中心活性5-羟色胺(5-羟基色胺；5-HT)再摄取抑制剂，因此具有抗抑郁活性。该化合物的抗抑郁活性已经在几种出版物上报道，例如J.Hyttel，Prog.Neuro-Psychopharmacol.&Biol.Psychiat.，6277-295(1982)和A.Gravem，Acta Psychiatr.Scand.，75478-486(1987)。在EP-A-474580中还进一步公开了该化合物在治疗痴呆和脑血管疾病中所显示的效果。西酞普兰首次公开在DE 2，657，271(相应于US 4，136，193)中。该专利公开描述了一种制备西酞普兰的方法，并且概述了可以用于制备西酞普兰的其它方法。根据所述方法，相应的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈与3-(N，N-二甲氨基)丙基-氯化物在作为缩合剂的甲基亚磺酰基甲基化物存在下反应。起始原料从相应的5-溴衍生物通过与氰化亚铜反应制备。根据其中仅一般性概述的方法，西酞普兰可以通过下式化合物 在脱水剂存在下经过闭环，然后进行5-溴基团与氰化亚铜的交换获得。起始原料式Ⅱ从5-溴-1，3-二氢苯并呋喃-2-酮通过两个连续Grignard反应，即分别与4-氟苯基氯化镁和N，N-二甲氨基丙基氯化镁反应得到。在美国专利US 4，650，884中描述了新的令人惊奇的制备西酞普兰的方法和中间体，根据该专利，下式中间体 通过用强硫酸脱水进行闭环反应获得西酞普兰。中间体式Ⅲ从5-氰基-1，3-二氢苯并呋喃-2-酮通过两个连续Grignard反应，即分别与4-氟苯基卤化镁和N，N-二甲氨基丙基卤化镁反应得到。最后，在US专利4，943，590中描述了制备西酞普兰单一对映体的方法，由此可见，式Ⅲ中间体的闭环可以经过不稳定酯与碱的反应进行。到目前为止，我们已经惊喜地发现，西酞普兰可以用方便的起始原料通过新的良好及安全的方法生产。专利技术概述因此，本专利技术涉及制备西酞普兰的新方法，包括以下步骤a)还原式Ⅳ化合物， 其中R1是CN，C1-6烷氧羰基或C1-6烷基氨基羰基，b)将所得式Ⅴ化合物进行闭环反应， 其中R1定义如上，由此得到式Ⅵ化合物， 其中R1定义如上，c)然后，如果R1是氰基，则在下一步骤直接使用式Ⅵ化合物；如果R1是C1-6烷氧羰基或C1-6烷基氨基羰基，则将式Ⅵ化合物转化为其中R1是氰基的相应化合物；及d)在碱性条件下用3-二甲氨基丙基卤化物烷基化所得式Ⅵ 5-氰基化合物(R1=CN)，由此得到西酞普兰， 将其分离成碱或其可药用盐形式。另一方面，本专利技术提供新中间体式Ⅴ。本专利技术再一方面涉及制备西酞普兰的其中R1是C1-6烷氧羰基或C1-6烷基氨基羰基的新中间体式Ⅵ。另一方面，本专利技术涉及含有用本专利技术方法生产的西酞普兰的抗抑郁药物组合物。整个说明书和权利要求书中，C1-6烷基指具有1-6个碳原子的支链或非支链烷基，包括如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基，2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。所用3-二甲氨基丙基卤化物可以是氯化物，溴化物或碘化物，优选氯化物。式Ⅳ化合物的还原反应可以用任何常规还原剂，优选NaBH4，在醇如乙醇或甲醇中，在碱性条件下或用锌的乙酸水溶液进行。式Ⅴ化合物的闭环反应可以通过酸或者经过不稳定酯与碱反应进行。酸性闭环反应通过无机酸如硫酸或磷酸，或有机酸如甲基磺酸，对-甲苯磺酸或三氟乙酸进行。碱性闭环反应可以通过不稳定酯如甲磺酰，对-甲苯磺酰，10-樟脑磺酰，三氟乙酰或三氟甲磺酰酯与碱如三乙胺，二甲基苯胺，吡啶等反应进行。该反应在惰性溶剂中，优选冷却，特别是在约0℃进行，并且优选一釜法，即酯化和添加碱同时进行。当R1是烷基氨基羰基时，向氰基的转化可以通过常规的腈合成反应进行。因此，优选通过与脱水剂，最优选亚硫酰氯或五氯化磷反应，将其中R1是烷基氨基羰基的式Ⅴ的酰胺转化为氰基化合物，即西酞普兰。当R1是烷氧羰基时，向氰基的转化反应优选通过相应的酰胺进行，然后以其中R1是烷基氨基羰基的式Ⅵ化合物的相同方法将酰胺转化为氰基。烷氧羰基至酰胺的反应如下进行用酸或碱水解，随后转化为酰氯，并且通过与氨或烷基胺，优选叔丁基胺反应进行酰胺化反应。酸水解可以通过使用任何适当的酸，如HBr，HCl，HBr/乙酸进行。碱性水解可以用适当的碱，如K2CO3，NaOH，KOH等进行。向酰胺的转化还可以通过该酯(R1是烷氧羰基)与氨或烷基胺在加压和加热条件下反应获得。然后，如上述将所得酰胺转化成氰基。或者，将其中R1是烷氧羰基的酯式Ⅵ化合物水解，然后与氯磺酰基异氰酸酯反应以形成腈。步骤d)的烷基化反应是通过将3-二甲氨基丙基卤化物加到式Ⅵ化合物(R1=CN)中，在适当的溶剂中，如醚，优选1，2-二甲氧基乙烷(DME)，THF，二甘醇二甲醚或乙醚，在碱，优选二异丙基胺基锂(IDA)存在下进行的。本专利技术方法可以在分离或不分离中间体的情况下进行。其它反应条件、溶剂等是用于这种反应的常规条件，而且本领域技术人员容易确定。起始原料式Ⅳ可以从相应的1，3-二氢苯并呋喃-2-酮开始通过与在下列反应流程中作为镁卤化物的实例的Grignard试剂4-卤-氟苯基反应制备， 其中R1如上定义。当R1是氰基时，式Ⅶ起始原料可以按Tirouflet，J.，Bull.Soc.Sci.Bretagne，2635(1959)，所述方法制备。其它式Ⅳ起始原料可以通过5-羧基1，3-二氢苯并呋喃-2-酮与亚硫酰氯，然后与C1-6链烷醇或C1-6烷基胺反应制成。5-羧基1，3-二氢苯并呋喃-2-酮是商品，也可以用已知方法制成(Tirouflet，J.，Bull.Soc.Sci.Bretagne，2635(1959))。在本专利技术优选实例中R1是氰基。在本专利技术另一实例中R1是C1-6烷氧羰基，其中的C1-6烷基优选乙基，丙基或丁基，更优选乙基，2-丙基或叔丁基。在本专利技术还一个实例中R1是C1-6烷基氨基羰基，其中的C1-6烷基优选乙基，丙基或丁基，更优选乙基，2-丙基或叔丁基，最优选叔丁基。通式Ⅰ化合物可以游离碱或可药用酸加成盐形式使用。作为酸加成盐，可以使用与有机酸或无机酸形成的盐。有机酸的实例包括马来酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，琥珀酸，草酸，双亚甲基水杨酸，甲磺酸，乙磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬酸，葡糖酸，乳酸，苹果酸，扁桃酸，肉桂酸，柠康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕榈酸，衣康酸，乙醇酸，对氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸和茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱如8-溴茶碱。无机酸的实例有盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸。化合物的酸加成盐可以用本领域已知方法制备。碱既可以与化学计量的酸在水可混溶的溶剂如丙酮或乙醇中反应，然后通过浓缩和冷却分离出盐，也可以与过量的酸在水不可混溶的溶剂如乙醚，乙酸乙酯或二氯甲烷中反应，同时分离出盐。本专利技术药物组合物可以任何适当的方式和任何适当的形式给药，例如，可以片剂，胶囊剂，粉剂或糖浆形式进行口服给药，也可以常规无本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备西酞普兰的方法，包括以下步骤：ａ）还原式Ⅳ化合物，＊＊＊ 式Ⅳ其中Ｒ↑［１］是ＣＮ，Ｃ↓［１－６］烷氧羰基或Ｃ↓［１－６］烷基氨基羰基，ｂ）将所得式Ⅴ化合物进行闭环反应，＊＊＊ 式Ⅴ其中Ｒ↑［１］定义如上，由 此得到式Ⅵ化合物，＊＊＊ 式Ⅵ其中Ｒ↑［１］定义如上，ｃ）然后，如果Ｒ↑［１］是氰基，则在下一步骤直接使用式Ⅵ化合物；如果Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－６］烷氧羰基或Ｃ↓［１－６］烷基氨基羰基，则将式Ⅵ化合物转化为其中Ｒ↑［１］是氰基的 相应化合物；及ｄ）在碱性条件下用３－二甲氨基丙基卤化物烷基化所得式Ⅵ ５－氰基化合物（Ｒ↑［１］＝ＣＮ），由此得到西酞普兰，＊＊＊ 式Ⅰ将其分离成碱或其可药用盐形式。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：H彼得森，KP波格索，M贝克索默，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]