制备西酞普兰的方法技术

本发明专利技术描述了一种制备西酞普兰和其可药用盐的方法；其是由５－氰基２－苯并［ｃ］呋喃酮开始通过与溴化４－氟苯基镁和氯化３－二甲基氨基丙基镁反应获得的。所得的中间体如上所示，其中Ｘ是卤素，优选氯或溴，其在不进行任何分离的情况下被环化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种以一个系列反应制备1--1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈和其可药用盐的方法。
技术介绍
所述化合物的结构式如下所示， 其是一种众所周知的活性药物，其国际命名“西酞普兰”更为人们所熟知，该化合物以氢溴酸盐(bromhydrate)的形式被用于制备治疗抑郁的药物组合物。西酞普兰在比利时专利申请BE-850401(以及在其相应的美国专利US-4,136,193)中被首次公开；一些专利文件也对其制备进行了描述。较好地，EP-171943描述了一种合成方法，其具有两个连续的格利雅(Grignard)反应，由5-氰基2-苯并呋喃酮开始，第一个反应使用溴化4-氟苯基镁进行，第二个反应用由此获得的镁衍生物(式A) 和氯化3-(二甲基氨基)丙基镁进行，首先得到一种镁中间体(式B)， 然后，在酸水解后得到西酞普兰的二醇(式C)前体。 具体地，EP-171943将溴化4-氟苯基镁与5-氰基2-苯并呋喃酮之间的反应描述为一种缓慢机理，以便说明如下所述的那样，在缓慢转化后由另一种中间体(A’)得到了式(A)的中间体 随后的中间体(A)与氯化3-(二甲基氨基)丙基镁之间的反应也被描述为一个缓慢的过程(实施例公开的反应时间为一夜)。专利技术概述本专利技术描述了按照以下路线由5-氰基2-苯并呋喃酮 其中X是卤素，优选氯或溴。该方法非常容易并且十分迅速，其不涉及形成上述中间体(A)、(A’)和(C)，其使得可以无需分离中间体I而获得西酞普兰。更详细地，中间体I是通过加入溴化4-氟苯基镁和氯化3-二甲基氨基丙基镁而由5-氰基2-苯并呋喃酮合成的。与EP-171943不同，该反应基本上是瞬时发生的；此外，在混合物加入结束时，可通过直接向反应混合物中加入酸(优选85％的正磷酸(orto phosphoric acid))来进行环化，其具有极大的操作优点；在蒸馏溶剂(优选四氢呋喃)后，该反应在约两小时内完成。随后，用众所周知的萃取方法进行西酞普兰的分离。本专利技术涉及一种制备西酞普兰的新方法，其包括a)使5-氰基2-苯并呋喃酮与卤化4-氟苯基镁和卤化3-二甲基氨基丙基镁反应；b)将所得的混合物用pK为0至3、优选2至3的有机酸或无机酸处理。在本专利技术的一个优选实施方案中，使用溴化4-氟苯基镁和氯化3-二甲基氨基丙基镁；此外，所述的pK为0至3的酸优选地是正磷酸。根据一种优选的进行方式，本专利技术的方法“一锅”式地进行，无需分离中间体产物，直至获得西酞普兰。该反应优选地在无质子极性有机溶剂、优选四氢呋喃和/或甲苯中进行。在实践中，格利雅溶液是如下制备的在溶剂的回流温度(50÷70℃，对四氢呋喃而言优选70℃)下，在存在痕量碘化物的情况下将4-氟溴苯在所述的无质子极性有机溶剂(优选四氢呋喃和/或甲苯)中的溶液加入到镁屑(magnesium turnings)中，约30分钟后，冷却至室温。另外独立地，在溶剂的回流温度下，在存在痕量碘化物的情况下将溴乙烷在相同有机溶剂中的溶液加入到镁屑中；将该混合物维持在该温度下，将3-二甲基氨基丙基氯加入到相同的溶剂中，再保持回流30分钟，然后将其冷却至室温。然后，在室温下将两种溶液混合在一起。在-20÷+20℃下，优选地在-10÷0℃下，将该混合物加入到在相同无质子极性有机溶剂、优选四氢呋喃中的5-氰基2-苯并呋喃酮混悬液中。该反应通常在加入结束时完成。然后，在-10÷+20℃下，优选地在0÷+10℃下，向反应混合物中加入pK为0至3的酸，优选正磷酸；然后，将该混合物加热至55÷85℃，优选加热至约65℃，以便蒸馏出所有四氢呋喃。在蒸馏结束时，将混合物在60÷90℃、优选在70÷80℃下保持1÷3小时，优选保持约2小时，得到西酞普兰。更一般地，环合既可以用无机酸、例如硫酸或磷酸来完成，又可以用有机酸来完成；另外，环合还可以用膦、优选用三苯基膦来完成。另一种可能是使中间体I与不稳定的成酯基团反应，然后使如此获得的酯与碱反应；优选地，所述的不稳定的成酯基团选自有机酸的卤化物或酸酐，而所述的碱选自三乙胺、二甲基苯胺或吡啶。有机酸的卤化物可以是甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸的卤化物，而所述的卤化物优选地是氯化物。在该反应的一个优选实施方案中，每摩尔5-氰基2-苯并呋喃酮使用1.8至2.0摩尔、优选约1.8摩尔的卤化4-氟苯基镁和1.09至1.2摩尔、优选约1.1摩尔的卤化3-二甲基氨基丙基镁。根据本专利技术的最佳实施方式，为了减少可能的不希望的副产物产生，每摩尔卤化3-二甲基氨基丙基镁使用1.7至1.6摩尔、优选约1.64摩尔的卤化4-氟苯基镁；该摩尔比可以例如通过将3.4重量份20％的卤化4-氟苯基镁在所述有机溶剂中的溶液和1重量份30％的氯化二甲基氨基丙基镁在所述有机溶剂中的溶液混合来获得。此外，对每摩尔5-氰基2-苯并呋喃酮而言，该反应在1.0至1.6升溶剂、优选约1.2升溶剂中进行。pK为0至3的酸并且特别是正磷酸的使用浓度通常为55至95重量％，特别优选约85％。西酞普兰是通过萃取获得的，优选地用甲苯/水首先在酸性环境中萃取，然后在碱性环境中萃取。总体而言，本专利技术用一种简单的新合成方法大大降低了反应和后处理时间。以下实施例仅仅用于对本专利技术进行举例说明，而并非旨在限制本专利技术。实施例11)20％的溴化4-氟苯基镁在四氢呋喃中的溶液在室温、氮气下，将53.5g镁屑(2.2mol)和0.3g碘化物装入一个4-升的反应器中。然后，将该混合物加热至70℃并在1小时中滴加369.5g(2.11mol)4-氟溴苯在1960ml四氢呋喃(5.3倍于4-氟溴苯的体积)中的溶液。加入后，将混合物加热至回流温度(68÷70℃)达30分钟，然后将其冷却至25℃。得到2000g 20％的溴化4-氟苯基镁在四氢呋喃中的溶液(将其保持在氮气下并避光)。2)30％的氯化二甲基氨基丙基镁在四氢呋喃中的溶液在室温、氮气下，将39.22g(1.61mol)镁屑和0.3g碘化物装入一个2-升的反应器中。然后，将该混合物加热至70℃并在15分钟中滴加4.53ml(0.061mol)溴乙烷在72ml四氢呋喃中的溶液。该反应被迅速引发(seeded)。滴加208.77g(1.90mol)二甲基氨基丙基氯在545ml四氢呋喃中的溶液。加入后，将混合物加热至回流温度(68÷70℃)达30分钟，然后将其冷却至25℃。得到774.1g 30％的氯化二甲基氨基丙基镁在四氢呋喃中的溶液(将其保持在氮气下并避光)。3)西酞普兰(通过正磷酸)在室温下，制备1150g(1.15mol)20％的溴化4-氟苯基镁溶液和338g(0.69mol)30％的氯化二甲基氨基丙基镁溶液的混合物。然后，在-0÷0℃、氮气下，在约2小时中将所得的混合物加入到100g(0.63mole)5-氰基2-苯并呋喃酮在750ml四氢呋喃中的混合物中。加入后(见注释1)，滴加550ml 85％的正磷酸，将温度保持在10℃以下。加入后，将混合物加热至66℃并蒸馏掉四氢呋喃；然后，将混合物加热至70÷80℃达2小时。由HPLC控制确定反应完成。加入1100ml水和650ml甲苯。分离各相；用200ml甲苯萃取水相，得到新的水相。向该新的水相中加入9g活本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备西酞普兰的方法，其特征在于：（ａ）将５－氰基２－苯并［ｃ］呋喃酮用卤化４－氟苯基镁和卤化３－二甲基氨基丙基镁的混合物进行处理和（ｂ）将所得的混合物用有机酸、无机酸、膦进行处理或者用不稳定的成酯基团和碱进行处理。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G科蒂切利，G迪莱尼亚，S米拉内西，
申请(专利权)人：阿多凯姆技术有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]