本发明专利技术公开了一种制备西酞普兰及其药学可接受盐的方法：通过将５－氰基－２－苯并呋喃酮与４－氟苯基卤化镁反应，用还原酮生成醇的试剂还原３－羟甲基－４－（４－氟苯甲酰基）苄腈，将由此得到的３－羟基甲基－４－［（４－氟苯基）羟甲基］苄腈经环化反应得到不含１，１－二（４－氟苯基）－１，３－二氢－５－异苯并呋喃腈的１－（４－氟苯基）－１，３－二氢－５异苯并呋喃腈，和在碱存在下用３－（二甲基氨基）丙基卤化物处理１，１－二（４－氟苯基）－１，３－二氢－５－异苯并呋喃腈。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种以单独一系列反应制备纯1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的方法和一种将其转化为1--1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈及其药学可接受盐的方法。由式A表示的所述氰基-异苯并呋喃1--1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈 是一种以其氢溴酸盐形式用于制备治疗忧郁症用药物组合物的药物有效成分，已知其国际非专利商品名为“citalopram”(西酞普兰)。在比利时专利850401(对应于美国专利US 4,136,193)中首次描述了西酞普兰，其许多制备方法已被授予专利权。文献US 4,136,193公开了一类式A’化合物 其中R1和R2分别表示卤素、三氟甲基、氰基或R-CO-，其中R为C1-C4烷基。根据前述文献，式A’化合物可以通过式B’化合物与3-(二甲基氨基)丙基卤化物在碱存在下反应制得 其中R1和R2如上述定义。该同一篇文献中未说明R1为氰基、R2为氟的式B’化合物是如何制备的，但在其两个实施例中提供了其中R1为溴、R2为氟的一种式B’化合物的制备方法，其通过5-溴-2-苯并呋喃酮与4-氟苯基溴化镁反应、用氢化铝锂还原所得的3-羟甲基-4-(4-氟苯甲酰基)溴苯和以60％的磷酸将由此得到的式C’二元醇环化 其中R1是溴，R2是氟。根据该文献，普通技术人员可推断出制备式A’化合物的方法是具有共性的，以及也可以对5-氰基-2-苯并呋喃酮进行与4-氟苯基溴化镁的反应。实际上，EP 171,943公开了一种从5-氰基-2-苯并呋喃酮开始采用两个格利雅反应的合成方法，第一个反应是与4-氟苯基溴化镁的反应，第二个是在所得的镁衍生物上与3-(二甲基氨基)丙基氯化镁的反应得到式D二元醇，即西酞普兰的前体，其可被环化成西酞普兰。 类似地，文献WO 98/19511(相当于US 6,291,689)公开了一种方法，其中用氢化硼钠还原3-羟甲基-4-(4-氟苯甲酰基)苄腈得到其中R1是氰基、R2是氟的式C’二元醇，其环化得到1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈，其通过在碱存在下与3-(二甲基氨基)丙基氯化物反应而转化为西酞普兰。根据该文献，该方法可以通过分离中间体或在不分离中间体的条件下进行，但上述文献没有给出如何以单独操作(sole operation)方式来实施该过程的任何信息。此外，WO 98/19511中描述的方法基本上与先前的文献BE 850,401和US 4,136,193公开的内容重叠，其仅以29％的收率提供了1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(式B’化合物，其中R1＝CN，R2＝F)。已经假设和通过实验证实4-氟苯基溴化镁与5-氰基-2-苯并呋喃酮的反应得到其中除所希望的3-羟甲基-4-(4-氟苯甲酰基)苄腈外还存在其量不可忽略的3-羟甲基-4-苄腈的混合物。在接下来的环化反应中，在例如用LiAlH4或NaBH4进行还原期间不发生改变的该副产物产生1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈，其难以从中间体1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈中分离，并在最终西酞普兰的合成中牵涉值得注意的问题。上述副产物的形成可以通过用过量的4-氟苯基溴化镁处理5-氰基-2-苯并呋喃酮来确认，其通过促进形成前述的3-羟甲基-4-苄腈而使得能够分离和表征该副产物。相同的原理已经被应用于1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的制备，其由此被分离和表征。通过研究1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二甲基-5-异苯并呋喃腈和所述1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的溶解性，可以成功地在以5-氰基-2-苯并呋喃酮为原料合成西酞普兰的过程中分离上述两种产物。特别地，通过对所述副产物的鉴别，已经发现，通过按照BE 850,401(US4,036,193)的实施例3进行操作，以5-氰基-2-苯并呋喃酮为原料，经过与4-氟苯基卤化镁反应、随后还原成二元醇(C) 和环化成1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B) 可以分离包含1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈和1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的混合物和用能够溶解1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的溶剂在1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈几乎不可溶的条件下处理所述混合物，例如使用异丙醇或甲基叔丁基醚。在这些条件下，所述纯1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(B)得以以很高的产率回收，而所述副产物1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈保留在溶液中并由此除去。按照下面方案1进行反应序列，其中说明了一个优选实施方案。从由此得到的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈，通过与3-(二甲基氨基)丙基卤化物在缩合剂如碱金属例如氨化钠或氨化钾、丁基锂、苯基锂、氢化钠等存在下反应，如BE 850,401(US 4,136,193)所描述的，可以得到游离碱或其无毒酸加成盐形式的高纯度西酞普兰。术语“纯西酞普兰”和“高纯度西酞普兰”表示其中在采用Bruker AMX400MHz设备得到的NMR谱图中检测不到所述1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的西酞普兰或其药学可接受盐、特别是氢溴酸盐。术语“可溶”和“不可溶”以及“能够溶解”表示上述化合物的溶解程度，考虑到1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈和1，1’-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的情况，这是关于评价所述两个化合物之间的溶解性差别的问题，其允许本领域普通技术人员在常规条件、也就是在适当的浓度和温度下溶解制品，或者使得本领域普通技术人员认为在所述适当的浓度和温度下所述制品不溶解。以说明而非限定的方式，可以认为某一溶剂适于分离所述两个化合物，如果在该溶剂中，根据欧洲药典或美国药典(USP)的标准，所述1，1’-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈是“极其可溶的”、“可溶的”或“相当可溶的”，而在同一溶剂中，所述1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈是“极其微溶的”或“几乎不可溶的”。附图说明图1表示在采用Bruker AMX 400MHz设备得到的1H-NMR和13C-NMR谱图中所述3-羟甲基-4-苄腈的特征。图2表示在采用Bruker AMX 400MHz设备得到的1H-NMR和13C-NMR谱图中所述1，1-二(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的特征。图3表示在采用Bruker AMX 400MHz设备得到的1H-NMR和13C-NMR谱图中所述纯1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的特征。方案I 因此，本专利技术的目的之一在于提供一种制备1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的方法，该法包括(a)将5-氰基-2-苯并呋喃酮与4-氟苯基卤化镁反应；(b)用还原酮生成醇的试剂处理所得的包含3-羟甲基-4-(4-氟苯甲酰基)苄腈和3-羟甲基-4-苄腈的混合物；(c)将所得的包含3-羟甲基-4-苄腈(C)和3-羟甲基-4-苄腈的混合物进行环化反应和分本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备纯１－（４－氟苯基）－１，３－二氢－５－异苯并呋喃腈的方法，其包括：（ａ）将５－氰基－２－苯并呋喃酮与４－氟苯基卤化镁反应；（ｂ）用还原酮生成醇的还原试剂处理所得的包含３－羟甲基－４－（４－氟苯甲酰基）苄腈和３－羟甲 基－４－［二（４－氟苯基）羟甲基］苄腈的混合物；（ｃ）将所得的包含３－羟甲基－４－［（４－氟苯基）羟甲基］苄腈（Ｃ）和３－羟甲基－４－［二（４－氟苯基）羟甲基］苄腈的混合物进行环化反应和分离包含１－（４－氟苯基）－１，３－二氢－５－ 异苯并呋喃腈（Ｂ）和１，１－二（４－氟苯基）－１，３－二氢－５－异苯并呋喃腈的混合物；和（ｄ）用能够溶解１，１－二（４－氟苯基）－１，３－二氢－５－异苯并呋喃腈和１－（４－氟苯基）－１，３－二氢－５－异苯并呋喃腈（Ｂ）不可溶于其中的 溶剂处理所得的混合物和回收所述纯１－（４－氟苯基）－１，３－二氢－５－异苯并呋喃腈（Ｂ）。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G科蒂切利，L达拉斯塔，G迪莱尔尼亚，
申请(专利权)人：阿多凯姆技术有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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