依他普仑的结晶碱和包含依他普仑碱的口腔分散片制造技术

本发明专利技术涉及公知的抗抑郁药依他普仑即Ｓ－１－［３－（二甲氨基）丙基］－１－（４－氟苯基）－１，３－二氢－５－异苯并呋喃甲腈的结晶碱，所述碱的配方，使用该碱制备纯化依他普仑盐例如草酸盐的方法，通过所述方法获得的盐和含有所述盐的配方，以及使用氢溴化物制备纯化依他普仑游离碱或依他普仑盐例如草酸盐的方法，通过所述方法获得的盐和含有所述盐的配方。最后本发明专利技术涉及一种口腔分散片，其具有至少２２Ｎ的硬度和低于１２０秒的口腔崩解时间，并且包含吸附在水溶性填充剂中的活性药物成分，其中所述活性药物成分具有４０－１００℃范围的熔点，以及制备该口腔分散片的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】依他普仑的结晶碱和包含依他普仑碱的口腔分散片本专利技术第一方面涉及^^知的抗抑郁药依他普仑(esdtalopram)即S-l--l-(4-氟苯基)-l,3-二氢-5-异苯并呋喃曱腈的结晶碱，所述碱的配方，使用依他普仑的结晶碱或氲溴酸盐制备纯化依他 普仑游离碱及其盐的方法，通过所述方法获得的盐以及含有所述盐的 配方。本专利技术第二方面涉及包含吸附在水溶性填充剂中的活性药物成 分的口腔分散片(orodispersible tablets),其中所述活性药物成分具有 40-100°C范围的熔点，以及制备所述口腔分散片的方法。
技术介绍
依他普仑是一种^^知的抗抑郁药，其已上市多年并具有以下结构<formula>formula see original document page 6</formula>它是一种选择性的中枢作用5-羟色胺(5-羟基色胺；5-HT)重吸收 抑制剂，相应地具有抗抑郁活性。依他普仑首次公开于US4,943,590。制备的依他普仑是以草酸盐 分离的。此外，该依他普仑碱是以油状物获得的。依他普仑是以草酸 盐上市的。依他普仑尤其可以根据WO2003006449和WO2003051861中公开 的方法制备。结晶氢溴酸依他普仑公开于WO2004056791。在过去几年口腔分散片得到了相当大的关注。口腔分散片在口中 崩解，随后吞咽。这对于对普通片剂配方吞咽困难的患者是有利的， 因此，口腔分散片不但增加了患者的便利性，而且增加了患者的顺应性。掺合到快速崩解片中的活性药物成分可以在口中部分或完全溶 解，从而能够从口腔进行吸收。文献中有多个术语用于口腔分散片。它们是快速溶解片、快速分 散片、快速崩解片、熔融片、迅速溶解片、迅速熔融片、口溶片、迅 速崩解片。有多种方法用于制备快速崩解片。许多方法使用非常规设备以及复杂的工艺技术例如冷冻千燥法和发泡技术(foam techniques)。其中许 多方法导致快速崩解片具有差的片剂强度和低的脆碎度。这可能防碍 常规包装材料以及常规包装方法的应用。WO2005/018617公开了使用常规熔融制粒法由37°C或37。C以下 熔融或软化的低熔点化合物和水溶性赋形剂制备颗粒。接着将该颗粒 与活性药物成分和添加的赋形剂混合，然后压制，得到2.2kP或更低 硬度的快速溶解片。因此需要有基于常规设备和技术并产生具有足够强度的快速崩解 片的制备方法。目前已发现依他普仑碱可以以非常纯净的结晶产物获得，其容易 处理并方便地配制成片剂和其它药物形式。此外，已发现有效纯化的石成结晶，其后任选地由该石成形成盐。同样已发现，非常有效纯化的依他普仑可以在制备依他普仑期间 获得(例如其游离碱或草酸盐)，其通过将该氬溴酸盐结晶，其后任选 地由该碱形成所述的碱或盐，其不是氢溴酸盐。这些纯化方法在除去与依他普仑结构接近的中间体中是特别有用 的，尤其是与依他普仑差异仅在于取代基位于异苯并呋喃环5位上的 化合物和/或击夹少 一个或两个曱基的化合物，以及物理/化学性质与依 他普仑的性质接近的中间体，例如在异苯并呋喃环的5位上具有卤素 (尤其是溴和氯)、酰胺或酯的1--1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-异苯并呋喃类，或者式(ni)化合物。此外，开发了具有高强度和低脆碎度的新型口腔分散片。该口腔 分散片可以以熔融附聚(melt agglomeration)法、溶融包衣法或*容融才齐 出法制备，这些方法可以使用常规的熔融附聚设备或熔融挤出设备进 行。在所述方法中，将活性药物成分加热到高于、大约或稍低于熔点温度以熔融附聚或熔融包衣填充剂颗粒。接着将附聚物或包衣的填充 剂颗粒与适合的赋形剂混合，再压制成片剂。已发现依他普仑碱适合配制成所述的口腔分散片。专利技术概述本专利技术提供了具有式(I)的依他普仑的结晶碱F (I)第二方面，本专利技术提供了制备依他普仑游离碱或其盐，优选草酸 盐的方法，在该方法中将氢溴酸依他普仑以结晶形式从溶剂中沉淀， 任选地重结晶一次或多次，然后转化成依他普仑游离碱或其可药用 盐，条件是制备的该依他普仑盐不是氢溴酸盐。第三方面，本专利技术涉及通过本专利技术上述方法制备的纯化结晶依他 普仑游离石成或草酸依他普仑。第四方面，本专利技术提供了制备依他普仑盐，优选草酸盐的方法， 在该方法中将依他普仑游离碱以固体形式从溶剂中沉淀，再从该溶剂 中分离，任选地重结晶一次或多次，然后转化成可药用依他普仑盐。第五方面，本专利技术涉及通过本专利技术上述方法制备的纯化结晶草酸 依他普仑。第六方面，本专利技术涉及减少依他普仑游离碱或其盐中的依他普仑N氧化物((S)小(3-二甲氨基-丙基H-(4-氟-苯基)-1,3-二氢-异苯并呋喃-5-甲腈，N氧化物)的量的方法，其包括将依他普仑游离碱溶于二乙醚， 再除去固体物质依他普仑N氧化物。第七方面，本专利技术涉及一种口腔分散片，其具有至少22N的硬度 和少于120s的口腔崩解时间，并且包含吸附在水溶性填充剂中的活性 药物成分、 一种或多种崩解剂和任选添加的水溶性填充剂，其中所述 活性药物成分具有40-100°C范围的熔点。第八方面，本专利技术涉及制备上述口腔分散片的方法，其包括a) 将所述水溶性填充剂与所述活性药物成分在高于、大约或稍 低于所述活性药物成分熔点温度下混合，由此将所述活性药物成分吸 附在所述水溶性填充剂中；b) 接着冷却到温度低于40°C;c) 将所述活性药物成分和所述水溶性填充剂与一种或多种崩解 剂以及4壬选的其它贝武形剂混合； 将该混合物压制成硬度至少22N的片剂。第九方面，本专利技术涉及包含固体形式的依他普仑^ 成的药物配方。专利技术详述在一种实施方案中，本专利技术涉及固体形式的依他普仑游离碱，特 别是包含结晶依他普仑游离碱的固体形式，并且更特别地是至少90% 结晶的固体形式，甚至更特别地是至少95%结晶的固体形式，并且最 特别地是至少99%结晶的固体形式。特别地，本专利技术涉及结晶依他普 仑游离碱。在一种具体实施方案中，本专利技术涉及包含依他普仑游离碱的口腔 分散片，而在另一同样具体的实施方案中，本专利技术涉及含有上述固体 形式的依他普仑游离碱的药物组合物。特别地，该药物组合物供口服 施用。根据本专利技术的该药物组合物可以通过与常规赋形剂混合的依他 普仑直4妄压制制备。另选地，依他普仑的湿颗粒或熔融颗粒，任选地 在与常规赋形剂的混合物中，可以用于压制片剂。在再另一种实施方案中，本专利技术涉及制备依他普仑游离碱或其盐 的方法，其特征是将氢溴酸依他普仑以结晶形式从溶剂中沉淀，再从 该溶剂中分离，任选地重结晶一次或多次，然后转化成依他普仑游离 碱或其盐，条件是制备的该依他普仑盐不是氢溴酸盐。在一种具体实施方案中，本专利技术涉及一种方法，其中所述氢溴酸依他普仑是从粗制依他普仑沉淀。在另一具体实施方案中，本专利技术涉及一种方法，其中所述式(II)或(III)的一种或多种杂质通过所述方法被从所述依他普仑中除去或减少<formula>formula see original document page 10</formula>其中z是卣素、氰基或-conh2， r^和W独立地是氢或甲基，条件是如果W和rs均是甲基，则z不为氰基，并且在式(m)中绘制为曲折线的键表示环绕所述双键的构型可以是e-或z-本文档来自技高网...

【技术保护点】
固体形式的依他普仑游离碱。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R丹瑟，H彼得森，O尼尔森，MH罗克，H伊莱亚森，K利杰格伦，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]