结晶文拉法辛碱和新的文拉法辛盐酸盐多晶型物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及新的基本上纯的文拉法辛及其制备方法。本发明专利技术还涉及新的文拉法辛盐酸盐溶剂化物形式及其制备方法。而且，本发明专利技术提供了由文拉法辛制备文拉法辛盐酸盐的新方法；该方法包括步骤：ｉ）制备文拉法辛和丙酮的混合物；和ｉｉ）将混合物暴露在气体氢氯酸中。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
相关申请的相互参照本申请要求临时申请序号60/241,577(2000年10月19日提交)、60/258,861(2000年12月29日提交)、60/278,721(2001年3月26日提交)和60/292,469(2001年5月21日提交)的优先权。上述申请的内容通过引用将其全部在此并入本文。
技术介绍
具有下式I结构的文拉法辛(Venlafaxine)，(±)-1-环己醇，是第一类抗抑郁剂。文拉法辛通过抑制去甲肾上腺素和血清素的再摄取而发挥作用，并且是三环抗抑郁剂和选择性再摄取抑制剂的替代物。 US专利4,535,186(′186专利)描述了经文拉法辛碱中间体制备文拉法辛盐酸盐的方法。′186专利通过引用将其全部在此并入本文。但是，′186专利没有描述其所获得的文拉法辛是否为固体。在EP0797991 A1中提及，存在一些文拉法辛盐酸盐多晶型物。在第20-151号(文拉法辛盐酸盐片剂)和第20-699号(文拉法辛缓释胶囊)批准新药申请的概述性基准(Summary Basis)中，提到了文拉法辛盐酸盐的三种多晶型物。我们现已发现了一种分离文拉法辛固体的新方法。分离出的文拉法辛为白色结晶形式，经高压液相色谱法(HPLC)证实，其纯度为99.3％或更高。我们发现，采用一种新方法，由文拉法辛盐酸盐，通过N，N-二脱甲基文拉法辛的甲基化作用，可制得结晶文拉法辛。我们发现了两种新的文拉法辛盐酸盐多晶型物(命名为类型I和类型II)和两种新的溶剂化物形式(命名为类型III和IV)。我们发现了在丙酮中由文拉法辛碱和氢氯酸(HCl)气体制备文拉法辛盐酸盐的方法。并发现了上述方法用于制备文拉法辛盐酸盐类型I和类型II的用途。专利技术概述根据本专利技术的一个方面，本专利技术涉及基本上纯的文拉法辛。根据本专利技术的另一方面，本专利技术涉及基本上纯的文拉法辛盐酸盐。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了由文拉法辛盐酸盐制备文拉法辛碱的方法。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了通过N，N-二脱甲基文拉法辛的烷基化作用制备文拉法辛碱的方法。根据本专利技术的一个方面，本专利技术涉及经固体文拉法辛制备基本上纯的文拉法辛盐酸盐的方法。根据本专利技术的另一方面，本专利技术涉及两种新的文拉法辛盐酸盐多晶型物，命名为类型I和类型II，和文拉法辛盐酸盐的溶剂化物形式，命名为类型III和类型IV。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了制备无水类型I的方法，该方法是将化合物溶解在水中，并通过加入DMF(二甲基甲酰胺)或MEK(甲基乙基酮)使其沉淀。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了一种制备溶剂化物类型III的方法，该方法是将化合物溶解在诸如水、乙醇或甲醇之类的质子溶剂中，并通过加入诸如丙酮、乙酸乙酯、异丙醚或叔丁基甲基醚(MTBE)之类的非质子溶剂使其沉淀。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了一种制备溶剂化物类型III的方法，该方法是将化合物溶解在氯仿中并通过加入己烷或甲苯使其沉淀。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了一种制备溶剂化物类型III的方法，该方法是在无水乙醇或异丙醇中结晶化合物。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了一种制备溶剂化物类型III的方法，该方法是通过在诸如乙酸乙酯、异丙醚或己烷之类的非质子溶剂中研磨化合物。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了一种制备溶剂化物类型IV的方法，该方法是通过在DMF(二甲基甲酰胺)和DMSO(二甲亚砜)中结晶化合物，或者通过将化合物溶解在水中并通过加入DMSO使其沉淀。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了一种由文拉法辛碱制备文拉法辛盐酸盐的方法。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了一种制备文拉法辛盐酸盐的方法，包括下述步骤形成文拉法辛，优选文拉法辛碱，在丙酮中的混合物，并将混合物暴露在气体氢氯酸(HCl)中。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了一种制备文拉法辛盐酸盐的方法，包括将文拉法辛/丙酮的均匀溶液暴露在气体氢氯酸(HCl)中。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了制备文拉法辛在文拉法辛基本上不溶或有限溶解的溶液优选丙酮中的均匀溶液的方法。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了一种制备文拉法辛类型I和类型II的方法。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了一种制备文拉法辛盐酸盐的方法，包括步骤1)制备文拉法辛，优选文拉法辛碱，和丙酮的混合物(或均匀溶液)；和2)将混合物暴露在气体氢氯酸(HCl)中。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了文拉法辛盐酸盐，所述文拉法辛盐酸盐是纯度为大约99.92％的白色晶体。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了制备文拉法辛盐酸盐类型I的方法，包括用丙酮研磨文拉法辛盐酸盐，然后，在减压搅拌条件下进行干燥，并结晶出文拉法辛盐酸盐。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了按下述方法制得的文拉法辛盐酸盐类型I，所述方法包括用丙酮研磨文拉法辛盐酸盐，然后，在减压搅拌条件下进行干燥，并结晶出文拉法辛盐酸盐。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了文拉法辛盐酸盐类型I，所述文拉法辛盐酸盐类型I是纯度大约99.95％的白色晶体。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了制备文拉法辛盐酸盐类型II的方法，包括用丙酮研磨文拉法辛盐酸盐，然后，在盘架干燥器(tray)中减压干燥，并结晶出文拉法辛盐酸盐。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了按下述方法制得的文拉法辛盐酸盐类型II，所述方法包括用丙酮研磨文拉法辛盐酸盐，然后，在盘架干燥器中减压干燥，并结晶出文拉法辛盐酸盐。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了文拉法辛盐酸盐类型II，所述文拉法辛盐酸盐类型II是纯度大约99.95％的白色晶体。附图简述附图说明图1表示文拉法辛盐酸盐类型I的差示扫描量热(DSC)曲线。图2表示文拉法辛盐酸盐类型I的粉末X-射线衍射图(PXRD)。图3表示文拉法辛盐酸盐类型II的DSC曲线。图4表示文拉法辛盐酸盐类型II的PXRD。图5表示文拉法辛盐酸盐类型III的DSC曲线。图6表示文拉法辛盐酸盐类型III的PXRD。图7表示文拉法辛盐酸盐类型IV的DSC曲线。图8表示文拉法辛盐酸盐类型IV的PXRD。图9表示结晶文拉法辛碱的PXRD。图10表示在氢氯酸(HCl)气体和丙酮存在下由文拉法辛碱制备文拉法辛盐酸盐的图解方法。专利技术详述本文使用下列缩写术语“DMF”指二甲基甲酰胺；“MEK”指甲基乙基酮；“MTBE”指叔丁基甲基醚；“DMSO”指二甲亚砜；“DSC”指差示扫描量热法；“PXRD”指粉末X-射线衍射图；“IPA”指异丙醇；“HCl”指氢氯酸。I)文拉法辛游离碱本专利技术涉及基本上纯的文拉法辛，令人吃惊的是，其可以游离碱的形式获得。该文拉法辛碱以固体结晶形式存在。基本上纯的文拉法辛制备如下将氢氧化钠加入文拉法辛盐酸盐水溶液中，用有机溶剂萃取得到的混合物。可以使用乙酸乙酯、庚烷、己烷及其混合物进行萃取。萃取溶剂优选为乙酸乙酯。干燥合并的有机层，优选用无水硫酸钠进行干燥，并蒸发。然后从己烷或庚烷中结晶出残余物。滤出得到的晶体，用冷己烷或庚烷洗涤，干燥，得到固体文拉法辛，纯度为99.3％或更高。固体文拉法辛的纯度一般大于约97％，优选大于约98％，最优选大于约99％。该固体文拉法辛进一步与氢氯酸反应并结晶，得到基本上纯的文拉法辛盐酸盐。通过下述实施例对本专利技术进行进一步描述，这些实施例决不是用来限制本专利技术范围本文档来自技高网...

【技术保护点】
结晶文拉法辛碱，其中文拉法辛碱为白色晶体形式。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：BZ多利茨基，J阿伦希梅，S维策尔，G尼斯内维斯，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]