西酞普兰的制备方法技术

本发明专利技术提供西酞普兰的制备方法，该方法包括步骤：（ａ）将式（Ｉ）的化合物转化为式（ＩＩ）化合物，其中式（Ｉ）中的Ｒ代表可被取代或非取代的Ｃ＃－［２］－Ｃ＃－［５］亚烷基，式（ＩＩ）的化合物中的Ｒ＃＋［１］代表羧酸基团或其盐或其酯；和（ｂ）将式（ＩＩ）化合物转化形成西酞普兰或其药学上可接受的盐，或直接将式（Ｉ）的化合物转化为西酞普兰。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗抑郁药物西酞普兰，1--1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-异苯并呋喃甲腈的合成方法。西酞普兰属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类的抗抑郁药物，其具有以下的化学结构 该化合物带有对氟取代的芳环，并在1-位上有N，N-二甲氨基丙基取代基。它的1，3-二氢-异苯并呋喃环(phthalane ring)的芳基部分在5-位上带有腈基。西酞普兰抗抑郁活性的主要部分归属于(+)-对映体。西酞普兰也已显示出治疗肥胖病和酒精中毒的潜在用途(EP 0 347066)。西酞普兰首先公开在DE2,657,271(US4,136,193)中。该专利公开用5-溴-2-苯并呋喃酮作为原料形成西酞普兰的合成路线。 顺次加入两种用1，4-溴氟苯和N，N-二甲氨基丙基氯形成的格氏试剂，使5-溴-2-苯并呋喃酮的羰基碳形成二醇中间体，然后采用60％磷酸进行酸催化的脱水环化反应，形成1，3-二氢-异苯并呋喃环。为将该中间体的5-溴代基团转化为西酞普兰的5-氰基取代基，可用氰化铜(I)，使该化合物进行5-溴代基团的选择性置换反应。最后这个步骤包括将该化合物与CuCN在二甲基甲酰胺中回流4小时。US4,136,193公开一种方法，其中使5-溴-2-苯并呋喃酮与由1，4-溴氟苯形成的格氏试剂反应，用LiAlH4将得到的羰基化合物还原，形成二醇中间体，然后进行环化。使1，3-二氢-异苯并呋喃中间体与CuCN反应，形成5-氰基。加入的N，N-二甲氨基丙基侧链受氟苯基α碳的脱质子影响，用N，N-二甲氨基丙基氯猝灭得到的阴离子，形成西酞普兰。US3,467,675公开另一种环化US4,136,193所指的5-溴代二醇中间体的方法，其中使该二醇与冰醋酸和浓盐酸混合物反应，形成1，3-二氢-异苯并呋喃中间体。EP-A-0 347 066公开采用甲磺酸酯，将二醇中间体环化形成西酞普兰的1，3-二氢-异苯并呋喃环的方法。该同一公开还公开了通过产生能使独立的非对映体分离的手性酯将所述伯羟基活化，从而产生对映体纯的西酞普兰的方法。在以上概述的先有技术方法中，西酞普兰的对氟苯基-和N，N-二甲氨基丙基取代基可通过顺次加入两种格氏试剂形成，或者可通过加入1，4-溴氟苯形成的格氏试剂，然后采用N，N-二甲氨基丙基氯脱质子烷基化形成。因此，这些合成方法要求使用至少一种格氏试剂。使用格氏试剂的问题是它存在发生副反应而污染产物的危险。还应注意的是，在DE2,657,271和US4,136,193中说明的西酞普兰的合成路线中，1，3-二氢-异苯并呋喃苯环上的5-腈基可通过在回流的二甲基甲酰胺中，用氰化铜(I)进行5-溴代类似物的置换反应引入。该反应具有氰化铜试剂的高毒性缺点。另一种方法采用最后的1，3-二氢-异苯并呋喃环5-位上含有能转化为腈基官能团的取代基的化合物为原料。这些方法在国际公开号WO98/19511、WO98/19512和WO98/19513中公开。这些专利公开涉及应用在最后的1，3-二氢-异苯并呋喃环5-位上含有各种取代基(如烷氧基羰基或烷基氨基羰基)的中间体的方法。但是，在WO98/19512中应用的氨基或氨基烷基羰基取代基并不能避免使用金属氰化物试剂，原因是这些基团转化为腈基取代基涉及最初的重氮化反应和随后重氮盐与如CuCN和/或NaCN的反应。WO99/30548公开采用含有西酞普兰的二甲氨基丙基-和对氟苯基侧链的5-取代的1，3-二氢-异苯并呋喃的方法，其中该5-取代基可以是取代的酰胺或任选取代的4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基。根据该公开内容，可用多步方法形成西酞普兰的氰基，方法包括采用还原剂如DIBAL-H、过氢化物(superhydride)、LiAlH4使5-取代的中间体化合物进行还原水解反应，形成5-甲酰基衍生物。通过形成如中间体肟，将该5-甲酰基衍生物转化为西酞普兰。该公开指出当所述5-取代基是4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基时，所述还原水解反应要求将该噁唑啉氮原子烷基化。其缺点是在合成路线中加入了另一步骤。虽然实施例未显示烷基化步骤，但要求烷基化方法是通过与碘代甲烷或硫酸二烷基酯反应进行。从试剂的化学性考虑，这一方法很可能导致二甲氨基丙基侧链中的氨基氮的季铵化。这能明显地降低收率，导致产生无用的副产物，由此浪费昂贵的原料。从以上先有技术的方法和涉及的问题来看，本专利技术的目的是提供另一种合成西酞普兰或其盐的方法。本专利技术特定实施方案的其它最低限度的目的是消除使用毒性氰化剂，如CuCN，提供一种避免使用具有对格氏试剂不稳定的官能团的原料来合成西酞普兰的方法，提供一种采用简单的化学试剂，因此是经济的进行合成西酞普兰的方法，和/或提供一种避免复杂、多步反应的合成西酞普兰的简化方法。本专利技术一方面提供一种合成西酞普兰的方法，该方法包括(a)将式(I)的化合物 其中R代表C2-C5亚烷基，其可以是非取代或被一或多个选自以下的基团取代C1-C6烷基(其可以是非取代或被卤基、C1-C6烷氧基或C6-C15芳基取代)、C3-C10环烷基(其可以是非取代或被卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C6-C15芳基取代)、C5-C10杂环烷基、C6-C15芳基(其可以是非取代或被卤基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代)、C7-C10芳烷基、C1-C6烷氧基和杂芳基；或者该亚烷基可被一或多个通过螺碳原子与该亚烷基相连的C3-C7环烷基取代，或者该亚烷基可含有与两个亚烷基碳原子稠合的C6-C15芳基；转化为式(II)的化合物 其中R1代表羧酸基团或其盐或其酯；和(b)将式(II)的化合物转化形成西酞普兰或其药学上可接受的盐。选择以上定义的式(I)的化合物的R基团，使最后的1，3-二氢-异苯并呋喃环的C-5位上的取代基(以下表示为“C-5取代基”)可在单罐法(one pot)反应中水解形成式(II)的化合物的R1基团。应清楚的是R基团的确定并不是本专利技术的主要特征，原因是含有R的C-5取代基最后可通过水解除去，或者可在以下的反应步骤中，被转化为西酞普兰的氰基。因此，选择基团R是为了使C-5取代基能在单罐法反应中水解而形成式(II)的化合物的R1基团，或者选择基团R是为了使C-5取代基能直接转化成氰基而形成西酞普兰。优选基团R与氮和氧原子一起在式(I)的化合物的C-5位置上形成5-或6-元取代或非取代的环。特别优选R包括C2或C3亚烷基，其可以是非取代或被一或多个选自C1-C6烷基、C5-C10环烷基、C6-C15芳基和C1-C6烷氧基所取代。这些R基团具有使C-5取代基对在接下反应步骤中使用的格氏试剂稳定的优点，因此可最大程度减小或避免降低产率或降低中间体及终产物纯度的副反应。R基团还优选是使式(I)的化合物的C-5取代基为取代或非取代的5元环(即噁唑啉)的基团。在本专利技术特别优选的实施方案中，式(I)的化合物代表 其中R4、R5、R6和R7各自独立代表H、C1-C6烷基(其可以是非取代或被卤基、C1-C6烷氧基或C6-C15芳基取代)、C5-C10环烷基(其可以是非取代或被卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C6-C15芳基取代)、C1-C6烷氧基，或者R4或R5中的一个与R6或R7中的一个一起形成与噁唑啉环的亚乙基碳原子稠合的苯环本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成西酞普兰的方法，所述方法包括：（ａ）将式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ代表Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］亚烷基，其可以是非取代或被一或多个选自以下的基团所取代：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基（其可以是非取代或被卤基、Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［６］烷氧基或Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１５］芳基取代）、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基（其可以是非取代或被卤基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１５］芳基取代）、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］杂环烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１５］芳基（其可以是非取代或被卤基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基取代）、Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１０］芳烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基和杂芳基；或者该亚烷基可被一或多个通过螺碳原子与该亚烷基相连的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基取代，或者该亚烷基可含有与两个亚烷基碳原子稠合的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１５］芳基；转化为式（Ⅱ）的化合物：＊＊＊ （Ⅱ）其中Ｒ↑［１］代表羧酸基团或其盐或其酯；和（ｂ）将式（Ⅱ）的化合物转化形成西酞普 兰或其药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AK格林伍德，D麦克哈蒂，JA雷希卡，PCM赫格尔，MP加姆布勒，
申请(专利权)人：分析化学品有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]