Δ9四氢大麻酚的制备制造技术

从植物材料中获得Δ９　ＴＨＣ酸并在控制ｐＨ值的条件下将其萃取到含水溶剂中。把该酸转化为盐，并将该盐萃取到极性溶剂中，得到高纯度的酸。然后，把Δ９　ＴＨＣ酸转化为Δ９　ＴＨＣ，经进一步纯化并与载体结合用于药物用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及Δ9四氢大麻酚(Δ9 THC)的制备，特别是涉及其从植物材料中的萃取和其纯化方法，以及含有萃取和纯化的Δ9 THC的组合物和药物组合物。大麻类素(cannabinoids)是一类天然存在的唯一可从大麻中提出的C21萜酚化合物。马力求那(Marijuana)通常是指大麻(Cannabissativa)母本植株的叶与花序的混合物，从中可分离出四氢大麻酚(THC)。根据双键的位置不同，THC包含两种主要的同分异构形式。这些THC中双键的位置和立体化学已经通过核磁共振和X射线结构得以证实。多年来THC已被用作幻觉剂，引起幻觉的活性主要归因于Δ9THC(比Δ8-THC大20倍)。在市场上销售的Δ9 THC如Marinol，是为遭受到严重的与癌症的化学疗法有关的恶心和呕吐的病人开的处方药。存在于大麻中的大部分与Δ9-及Δ8-THC不同的大麻类素是大麻酚(CBN)，大麻二酚(CBD)和Δ9 THC羧酸，后者根据羧基的位置有两种不同的存在形式。大麻二酚(CBD)可能大量地存在于大麻中，但是其几乎没有活性。大麻的主要组分是Δ9 THC羧酸，它们以两种同分异构形式存在，THCA-A和THCA-B，两者都无致幻活性。当在存储和迅速暴露于热量下(例如当抽烟)时，它可以转变为具有活性的组分Δ9 THC。在新鲜的干燥的马力求那中，95％的大麻类素以THCA-A的形式存在。由于羟基和羧基之间的氢键作用，THCA-A的极性低于THCA-B。由于存在氢键作用，所以只有THCA-A可以很容易地脱羧形成Δ9 THC。已经知道，可使用乙醇或者乙醇和水的混合物从大麻植物材料中萃取活性成分。萃取物一般包含大量的Δ9 THC和Δ9 THC羧酸，通过在乙醇中回流大麻萃取物而将该酸转化为Δ9 THC。然后纯化Δ9 THC。但在这一萃取和纯化工艺中却存在许多难点。首先，针对被称为屈大麻酚的包含Δ9 THC的药物组合物，在USP技术规范规定了大麻类素的最大杂质含量。按照常规方法从大麻中萃取活性成分的步骤会萃取出许多难以从成品中脱除的杂质，因此，为满足USP的要求，需要许多纯化步骤，包括昂贵的柱层析。现有的方法依赖于蒸馏/回流步骤来把酸转化为活性成分。这一步骤在高温和低真空下进行，相当耗时，且会导致一些活性成分损失。当萃取了活性成分时，植物材料不可避免地会成为萃取物的组成部分，其结果是具有焦油状的稠度且难以处理。此外，焦油状的植物材料毫无疑问必须脱除，否则它将可能严重地阻碍后面的纯化步骤。从植物材料中萃取THC的其它方法也是已知的。当植物材料的THC含量高时，将植物材料加热使THC脱羧。当植物材料中THC含量低时，用石油醚或者苯在碱性条件(pH＝13.9)下，在亚硫酸钠的存在下萃取非活性的大麻二醇酸，酸化并用乙醚/氯仿萃取。使用不确定的溶剂例如石油醚的问题在于不能进行工艺控制，因此，杂质含量高。将这样得到的大麻二醇酸混合物酯化并在碱性条件下脱羧。Tetrahedron(1965)第21卷，1223-1229页描述了在碱性条件(pH＝13.5)下使用石油醚从大麻粉中进行萃取的方法。使用乙醚/氯仿萃取出THC-酸的混合物粗品。在THC-酸萃取到醚中时涉及到的问题是，杂质，特别是大麻二酚与酸一起被萃取出来。然后，将THC-酸酯化，并通过在碱性条件下加热将大麻酚酸甲酯脱羧，形成THC。Pharm.Weekblad(1972)第107卷，415-416页也描述了使用己烷在pH＝13.5条件下从大麻粉中进行萃取的方法。使用的这一萃取法形成三层——己烷层和水层被包含有尤其是大麻类酸的中间油层分离开来。这一中间油层包含有诸如大麻二酚的杂质，并形成粘性胶质，倾向于附着在分离器的壁上，这使得相分离很困难。将油层和水层合并用乙醚萃取。随后使用硅胶柱除去植物材料。因此，本专利技术的目的在于提供另外一种制备Δ9 THC的方法，其包括另外的萃取方法和另外的纯化方法，该方法克服了本领域的困难。本专利技术特定实施方案的目的在于提供一种收率增加和/或最终产品中杂质减少的制备方法。本专利技术特定实施方案的另一个目的在于提供一种改进的用较少和/或较简单的步骤得到最终产品的制备方法。因此，本专利技术提供一种制备Δ9 THC的方法，其中，从植物材料中萃取出Δ9 THC羧酸，然后将其转化为Δ9 THC，得到的活性成分其杂质含量要比现有技术的杂质含量低。优选，Δ9 THC羧酸在脱羧之前纯化，纯化的物质需要较少的另外的步骤来获得满足USP要求的产品。在本专利技术的第一方面，制备Δ9 THC的方法包括从植物材料中萃取Δ9 THC和Δ9 THC羧酸，形成Δ9 THC羧酸的盐，并使用溶剂萃取该盐，其中所述溶剂相对于Δ9 THC来说优先溶解所述盐。本专利技术的一个优点是大麻酚和大麻二酚(先有技术制备过程中主要的杂质)倾向于显示出Δ9 THC的溶解度分布图。因此，使用相对于Δ9 THC来说优先溶解Δ9 THC羧酸盐的溶剂将萃取出大部分Δ9 THC羧酸(以盐的形式)，而优先留下这些杂质。这一萃取方法也将Δ9 THC留下，但是因为Δ9 THC仅占所考虑的可萃取物质的一小部分，因此，可以将其牺牲以便使最初萃取的产品含有提高纯度的酸，这种酸反过来可以转化为具有提高纯度的Δ9 THC，或者可以用较少步骤转化为具有可接受纯度的Δ9 THC。特别适合于这一萃取的溶剂是碱性水溶液。最初从植物材料中萃取Δ9 THC和其酸的溶剂适宜为非极性溶剂或者非极性溶剂的混合物，如下所述的烷烃特别适合作为溶剂组分。许多非极性溶剂都适合于这一萃取，这些溶剂包括直链和支链烷烃，特别是戊烷，己烷，庚烷，辛烷，和壬烷，其它的石油级分及其他不与水混溶的溶剂。在以下详细说明的本专利技术的实施例中，使用庚烷已经得到了特别好的结果。与先有技术的萃取物相比，本专利技术的另一个优点是使用这些非极性溶剂倾向于使得萃取物包含有非常少量的植物材料。这样将便于在后来的萃取物加工中除去残余的植物材料。此外，萃取物比先有技术的萃取物较少焦油状，并更易于处理。本专利技术第一方面的另一个方法中，从植物材料中萃取出Δ9 THC和其酸，在第一个萃取步骤之后，接着进行另一个步骤，其中Δ9 THC羧酸被转化成衍生物，该衍生物是萃取物本身与第二种溶剂的衍生物。这一进一步的步骤所具有的优点是，用一般来说是诸如烷烃的非极性溶剂的第一种溶剂，所萃取的杂质并不萃取到第二种溶剂中，所述第二种溶剂通常是极性溶剂，从而实现了酸的进一步纯化。例如，通过使用含水溶剂(aqueous solvent)和与第一萃取溶剂相比优先溶于水相中的衍生物已经得到了好的结果。然后可以把衍生物转化回Δ9 THC羧酸或者可以转化为Δ9 THC。在本专利技术的实施方案中使用Δ9 THC羧酸的盐，因为它可有效地萃取到碱性水相中。本专利技术的第二方面，提供一种由同时包含Δ9 THC和Δ9 THC羧酸的植物材料制备Δ9 THC的方法，其包括将植物材料至少分离成第一和第二级分，所述第一级分包含大量的来自于植物材料的Δ9 THC，所述第二级分包含大量的来自植物材料的Δ9 THC羧酸，放弃第一级分而保留第二级分。在最初的分级中，Δ9 THC完全或者部分损失，但是却得到低杂质含量的保留的Δ9 THC羧酸，其随后的纯化简单并得到高纯度的成品。当在这种方法中使用溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备Δ９　　ＴＨＣ的方法，包括使用第一溶剂从植物材料中萃取Δ９　　ＴＨＣ和Δ９　　ＴＨＣ羧酸，使用第二溶剂萃取所述酸，其中与Δ９　　ＴＨＣ相比，所述第二溶剂优先溶解所述酸，将所述Δ９　　ＴＨＣ酸转化为其衍生物，并将该衍生物萃取到第三溶剂中。

【技术特征摘要】
GB 2002-2-1 0202396.8;GB 2002-6-18 0214022.61.一种制备Δ9 THC的方法，包括使用第一溶剂从植物材料中萃取Δ9 THC和Δ9 THC羧酸，使用第二溶剂萃取所述酸，其中与Δ9 THC相比，所述第二溶剂优先溶解所述酸，将所述Δ9 THC酸转化为其衍生物，并将该衍生物萃取到第三溶剂中。2.根据权利要求1的方法，包括使用非极性溶剂或者非极性溶剂的混合物从植物材料中萃取Δ9 THC和Δ9 THC羧酸。3.根据权利要求1或2的方法，包括将Δ9 THC羧酸转化为盐并用第三溶剂萃取该盐。4.根据权利要求3的方法，其中所述盐是碱金属盐。5.根据权利要求1-4任何一项的方法，包括在第三溶剂中将所述衍生物转化回Δ9 THC羧酸。6.根据权利要求1-5任何一项的方法，其中所述的第二溶剂是极性溶剂或极性溶剂的混合物。7.根据权利要求6的方法，其中所述的第二溶剂是碱性含水溶剂。8.根据权利要求1-7任何一项的方法，包括纯化Δ9 THC羧酸并将纯化后的酸转化为Δ9 THC。9.根据权利要求8的方法，包括将所述酸纯化到含95重量％或更多的大麻类素。10.根据权利要求8的方法，包括将所述酸纯化到含97重量％或更多的大麻类素。11.根据在前权利要求任何一项的方法，其中所述的溶剂包括直链或支链的C5-C9烷烃。12.根据权利要求11的方法，其中所述的溶剂包括庚烷。13.根据在前权利要求任何一项的方法，包括把所述的酸萃取到第二溶剂中以形成具有上部的有机层和下部的水层的两层体系。14.根据在前权利要求任何一项的方法，包括在pH为12.7-13.2的条件下把所述的酸萃取到第二溶剂中。15.一种制备Δ9 THC的方法，包括把Δ9 THC羧酸从有机溶剂萃取到含水溶剂中以形成具有上部的有机层和下部的水层的两层体系。16.一种制备Δ9 THC的方法，包括在pH为12.7-13.2的条件下，把Δ9 THC羧酸从有机溶剂萃取到含水溶剂中。17.一种制备Δ9 THC的方法，包括用第一溶剂从植物材料中萃取Δ9THC羧酸，将Δ9 THC羧酸在第二溶剂中转化为盐并用第三溶剂萃取该盐。18.根据权利要求17的方法，其中第一溶剂是非极性溶剂或非极性溶剂的混合物。19.根据权利要求17或18的方法，其中第二溶剂是含水溶剂。20.根据权利要求17-19任何一项的方法，包括将盐转化回Δ9 THC酸。21.根据权利要求17-20任何一项的方法，其中所述盐是Δ9 THC羧酸的镁，钠，锂或钾盐。22....

【专利技术属性】
技术研发人员：NJ古温，NJ阿彻尔，C默里，AK格林伍德，D麦克哈蒂，
申请(专利权)人：分析化学品有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]