制备西酞普兰的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备西酞普兰的方法，其包括使式５－氨基甲基－１－（３－二甲基氨基－丙基）－１－（４－氟－苯基）－１，３－二氢－异苯并呋喃的化合物与氧化剂反应以制备西酞普兰。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备公知的抗抑郁药西酞普兰，1--1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的方法。西酞普兰首先在DE2657013，相应于US4136193中公开。该专利出版物描述了通过一种方法制备西酞普兰，并概要说明可用于制备西酞普兰的其它方法。根据所述的方法，相应的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈与3-(N，N-二甲基氨基)丙基氯在甲基亚硫酰基甲基化物作为缩合剂存在下反应。起始原料由相应的5-溴衍生物通过与氰化亚铜反应制备。根据上述仅是概要说明的方法，西酞普兰可通过在脱水剂存在下进行下列化合物的环合，随后用氰化亚铜交换5-溴基团得到 式II式II的起始原料由5-溴苯酞(phthalide)通过两次依次的格利雅反应，即分别与4-氟苯基氯化镁和N，N-二甲基氨基丙基氯化镁反应得到。在US专利4650884中描述了用于制备西酞普兰的一种新的和令人惊奇的方法和中间体，根据该方法，下式的中间体 式III通过用强硫酸脱水进行环合反应以得到西酞普兰。式III的中间体由5-氰基苯酞通过两次依次的格利雅反应，即分别与4-氟苯基卤化镁和N，N-二甲基氨基丙基卤化镁反应制备。其它方法在国际专利申请WO98019511，WO98019512和WO019513中公开。WO98019512和WO98019513涉及一些方法，其中5-氨基，5-羧基-或5-(仲氨基羰基)苯酞进行两次依次的格利雅反应，环合和得到的1，3-二氢异苯并呋喃衍生物转化为相应的5-氰基化合物，即西酞普兰。国际专利申请WO98019511公开了，其中(4-取代的-2-羟基甲基苯基)-(4-氟苯基)甲醇化合物进行环合，得到的5-取代的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃转化为相应的5-氰基衍生物，它用(3-二甲基氨基)丙基卤化物烷基化得到西酞普兰。最后，制备西酞普兰的单一对映体的方法在US专利4943590中公开，据此看来式III中间体的环合可以用碱经不稳定的酯进行。现在已令人惊奇地发现西酞普兰可通过新的有利的和安全的方法使用方便的起始原料制备。另一方面，本专利技术涉及制备式IV中间体的方法。另一方面，本专利技术涉及抗抑郁药用组合物，其含有作为通过本专利技术的方法制备的碱或任何其方便的盐的西酞普兰。此外，根据本专利技术，式IV化合物可用不同的方法制备。这些方法之一包括如下步骤 6-羧基-3-(4-氟苯基)苯酞与醇，R-OH，其中R优选是低级烷基，最优选Me在脱水剂，优选SOCl2存在下反应。得到的式VI化合物用下式的化合物在合适的碱存在下烷基化 其中X是离去基团，X优选是卤素或磺酸酯。烷基化反应任意地是分步的烷基化。在该情况下，得到的式VI化合物用下式的化合物烷基化 其中X’是合适的离去基团，R’是-CH2-O-Pg，-CH2-NPg1Pg2，-CO-N(CH3)2，-CH(OR1)(OR2)，-C(OR4)(OR5)(OR6)或-COOR3，其中Pg是醇基的保护基，Pg1和Pg2是氨基的保护基，R1和R2是烷基，或R1和R2一起形成2-4个碳原子的链和R3，R4，R5和R6是烷基，烯基，炔基，芳基或芳烷基；以形成式XVIII的化合物 式XVIII其中R’是如上定义的；随后将基团R’转变为二甲基氨基甲基。得到的式VII化合物与还原剂，例如LiAlH4，Red-Al，AlH3或NaBH4的活性形式，例如NaBH4，Me2SO4；NaBH4，I2；NaBH4，BF3.Et2O；或B2H6反应；随后用酸或另外的脱水剂处理进行环合以形成式VIII化合物。式VIII的醇方便地用甲苯磺酰氯或甲磺酰氯活化以形成相应取代的磺酸盐；或醇转化为相应的苄基卤。该转化过程优选用SOBr2或SOCl2进行。相应磺酸盐或卤化物或者通过与液氨反应直接转化为式IV化合物；或者与邻苯二甲酰亚胺的金属盐，优选邻苯二酰胺钾反应，随后用NH2NH2处理或在醇中用胺处理，即R8NH2/R9-OH，其中R8和R9是低级烷基，优选甲基或乙基，例如在乙醇中的甲基胺；或者与金属叠氮化物，MN3反应，M优选是钠或钾；随后用还原剂，例如钯/C和H2或水合物源，例如LiAlH4或NaBH4或其活性形式处理。制备式IV化合物的另一方法包括如下步骤 6-羧基-3-(4-氟苯基)苯酞方便地与脱水剂，例如磺酰氯反应，随后得到的活性酸衍生物氨解。得到的式IX化合物用下式的化合物在合适的碱存在下烷基化 其中X是离去基团，X优选是卤素或磺酸酯。烷基化反应任意地是类似于上述分步烷基化的分步烷基化。得到的式X化合物与还原剂，例如LiAlH4，Red-Al，AlH3或NaBH4的活性形式，例如NaBH4，Me2SO4；NaBH4，I2；NaBH4，BF3.Et2O；或B2H6反应；随后用酸或另外的脱水剂处理进行环闭合以形成式IV化合物。根据本专利技术的第三种方法，它是制备式IV化合物的方法，制备相应于6-羧基-3-(4-氟苯基)苯酞的6-氰基取代的衍生物。 羧基衍生物或者与SOCl2反应，随后用氨处理，最后用脱水剂，例如SOCl2处理以制备式XI的氰基衍生物；或者在酸存在下与醇R-OH反应，随后用氨处理，最后与SOCl2反应；或在一釜法中与例如SO2(NH2)2，SOCl2和环丁砜，或与叔丁基胺，脱水剂，例如POCl3和合适溶剂，例如甲苯反应。得到的式XI化合物用下式的化合物在合适的碱存在下烷基化 其中X是离去基团，X优选是卤素或磺酸酯。烷基化反应任意地是类似于上述分步烷基化的分步烷基化。得到的式XII化合物与还原剂，例如LiAlH4，Red-Al，AlH3或NaBH4的活性形式，例如NaBH4，Me2SO4；NaBH4，I2；NaBH4，BF3.Et2O；或B2H6反应；随后用酸处理进行环合以形成式IV化合物。用于上述反应的其它反应条件，溶剂等是用于这类反应的常规条件，可容易地由本领域技术人员确定。另一方面，本专利技术提供了新的式V中间体。另一方面，本专利技术涉及制备式V中间体的方法。用于制备式V中间体的一种分步方法说明如下 商业可得到的间二甲苯和对氟苯甲酰氯在三氯化铝存在下反应以得到式XIV化合物。该化合物用高锰酸盐，优选高锰酸钾或高锰酸钠氧化得到式XIII化合物，它最终方便地在酸中，优选乙酸中与锌反应。另外，式IV化合物由式XIII化合物通过如下分步方法制备 式XIII化合物与还原剂，例如LiAlH4，Red-Al，AlH3或NaBH4的活性形式，例如NaBH4，Me2SO4；NaBH4，I2；NaBH4，BF3.Et2O；或B2H6反应；随后用酸处理进行环合以形成式XV化合物。式XV的醇方便地用甲苯磺酰氯或甲磺酰氯活化以形成相应取代的磺酸盐；或醇转化为相应的苄基卤。该转化过程优选用SOBr2或SOCl2进行。相应磺酸盐或卤化物或者通过与液氨反应直接转化为式XVII化合物；或者与邻苯二甲亚酰胺的金属盐，优选邻苯二酰胺钾反应，随后用NH2NH2处理或在醇中用胺处理，即R8NH2/R9-OH，其中R8和R9是低级烷基，优选甲基或乙基，例如在乙醇中的甲基胺；或者与金属叠氮化物MN3反应，M优选是钠或钾；随后用还原剂，例如钯/C和H2或水合物源，例如LiAlH4或NaBH4或其活性形式处理。得到的式XVII化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备西酞普兰的方法，其包括使式Ⅳ化合物：＊＊＊ 式Ⅳ与氧化剂反应得到西酞普兰：＊＊＊ 式Ⅰ它作为游离碱或其可药用盐分离。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：H彼得森，R丹塞尔，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]