氰酞氟苯胺的制备方法技术

＊＊＊ 本发明专利技术公开了一种制备氰酞氟苯胺的方法，其包括如下步骤：将如下式（Ⅳ）化合物（其中Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－６］烷基，和Ｘ是Ｏ或ＮＨ）依次与４－卤素－氟苯基的格利雅试剂和３－卤素－Ｎ，Ｎ－二甲基－丙基胺的格利雅试剂反应，进行得到的式（Ⅴ）化合物的环闭合（其中Ｒ↑［１］和Ｘ是如上定义的），和将得到１，３－二氢异苯并［ｃ］呋喃化合物转化为相应的５－氰基衍生物，即氰酞氟苯胺。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及已知的抗抑郁药氰酞氟苯胺1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈的制备方法和用于该方法的中间体。
技术介绍
氰酞氟苯胺是已知的抗抑郁药，已上市几年了，它具有如下结构 它是选择性的、中枢活性血清素(5-羟色胺；5-HT)再摄取抑制剂，因此具有抗抑郁活性。该化合物的抗抑郁活性已在许多出版物中描述，例如J.Hyttel，Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.，1982，6，277-295和A.Gravem，Acta Psychiatr.Scand.，1987，75，478-486。EP-A-474580还披露了该化合物具有治疗痴呆和脑血管疾病的作用。氰酞氟苯胺首先在相应于US4136193的DE2657271中公开，该专利说明书描述了制备氰酞氟苯胺的方法，并概要描述了可用于制备氰酞氟苯胺的其它方法。根据所描述的方法，相应的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈与3-(N，N-二甲基氨基)丙基氯在用作缩合剂的甲基亚磺酰基甲基化物存在下反应，起始物料由相应的5-溴衍生物与氰化铜反应制备。根据该仅一般描述的方法，氰酞氟苯胺可通过在脱水剂存在下进行如下化合物的环闭合 式 II随后用氰化铜交换5-溴基团而得到。式II的起始物料由5-溴-2-苯并[c]呋喃酮通过两个连续格利雅反应，即分别与4-氟苯基氯化镁和N，N-二甲基氨基丙基氯化镁反应得到。US4650884描述了一种新的和出乎意料的制备氰酞氟苯胺的方法和中间体，根据该方法，下式的中间体 式 III通过用强硫酸脱水进行环闭合反应得到氰酞氟苯胺。式III的中间体由5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮通过两个连续格利雅反应，即分别与4-氟苯基卤化镁和N，N-二甲基氨基丙基卤化镁反应得到。最后，制备氰酞氟苯胺的单个对映体的方法在US4943590中公开，它还公开了式III中间体的环闭合可在碱性条件下进行。我们现在惊奇地发现氰酞氟苯胺可使用方便的起始物料通过有利的和安全的方法制备。专利技术概述因此，本专利技术涉及制备氰酞氟苯胺的新方法，其包括如下步骤将如下式IV化合物 式 IV其中R1是C1-6烷基，和X是O或NH，依次与4-卤素-氟苯基的格利雅试剂反应，得到式IVa化合物 式 IVa其中R1和X是如上定义的，与3-卤素-N，N-二甲基-丙基胺的格利雅试剂反应，进行如下式V化合物的环闭合 式 V其中R1和X是如上定义的，和将得到的如下式VI化合物转化为相应的5-氰基衍生物，即氰酞氟苯胺， 式VI其中R1和X是如上定义的，它作为碱或可药用的盐分离。另一方面，本专利技术分别提供式IVa和V的新中间体。另一方面，本专利技术提供式VI的新中间体。另一方面，本专利技术涉及含有本专利技术方法制备的氰酞氟苯胺的抗抑郁药物组合物。在整个说明书和权利要求书中，C1-6烷基是指支链或直链的烷基，它含有1-6个碳原子，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。可用于第一步骤中的4-卤素-氟苯基的格利雅试剂是卤化镁，例如氯化镁、溴化镁或碘化镁，优选使用溴化镁。可使用的3-卤素-N，N-二甲基丙基胺的格利雅试剂是卤化镁，例如氯化镁、溴化镁或碘化镁，优选使用溴化镁。可分离或不分离式IVa中间体，优选两个反应连续进行而不分离中间体。式V化合物的环闭合通过酸或用碱经不稳定酯进行。酸性环闭合用无机酸，例如硫酸或磷酸，或有机酸，例如甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸进行，碱性环闭合用碱，例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶等经不稳定的酯，例如甲磺酰基、对甲苯磺酰基、10-樟脑磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基酯进行。反应在惰性溶剂中进行，优选采用冷却，尤其在约0℃，和优选通过一釜过程，即酯化和同时加入碱进行。当X是O时，基团R1-X-CO-转化为氰基的过程优选经相应的酰胺基团进行，酰胺基团随后以如其中X是NH的式VI化合物的相同方法转化为氰基。R1-X-CO-(X＝O)至酰胺的反应通过用酸或碱水解，随后转化为酰氯和通过与氨或烷基胺，优选叔丁基胺反应胺化进行。酸性水解可使用任何合适的酸，例如氢溴酸、盐酸、氢溴酸/乙酸进行。碱性水解可用任何合适的碱，例如碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等进行。酰胺的转化过程还可以通过酯(X＝O)与氨或烷基胺在压力和加热下反应进行。通过常规腈合成法将酰胺转化为氰基。因此，得到的酰胺或其中X是NH的式V的酰胺优选通过与脱水剂，最优选亚硫酰氯、五氯化磷等反应转化为氰基化合物，即氰酞氟苯胺。此外，可水解酯，即其中X是O的式VI化合物，随后与氯磺酰基异氰酸酯反应以形成腈。本专利技术的方法可经分离或不分离中间体进行。本专利技术的方法还可用于制备氰酞氟苯胺的活性(S)-对映体。在这种情况下，式V化合物通过在US4943590中描述的类似方法分离成旋光对映体，从而得到式V化合物的(S)-对映体，它在步骤c)中用于环闭合反应。因此，通式中分别包括了式V和VI中间体的单个对映体。其它反应条件，溶剂等是这类反应的常规条件，可由本领域的技术人员容易地确定。式IV的起始物料是商业上可得到的或由5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮通过与亚硫酰氯反应，随后与C1-6链烷醇或C1-6烷基胺反应制备。5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮是商业上可得到的和可通过已知方法(Tirouflet，J.；Bull.Soc.Sci.Bretagne 26，1959，35)制备。在本专利技术的一项实施方案中，X是O和R1是乙基、丙基或丁基，优选乙基、2-丙基或叔丁基。在本专利技术的另一实施方案中，X是NH，R1是乙基、丙基或丁基，优选乙基、2-丙基或叔丁基，最优选叔丁基。通式I化合物可用作游离碱或其可药用的酸加成盐。作为酸加成盐，可使用与有机酸或无机酸形成的盐。这类有机盐的实例是与马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、苦杏仁酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和乙酸茶硷，以及8-卤代茶硷，例如8-溴茶硷形成的盐。该无机盐的实例是与盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的盐。化合物的酸加成盐可通过本领域的已知方法制备。碱或者与计算量的酸在水混溶溶剂，例如丙酮或乙醇中反应，随后通过浓缩和冷却分离盐，或者与过量酸在水不混溶溶剂，例如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷中反应，其中盐自发地分离。本专利技术的药物组合物可以使用合适的方式和以任何合适的形式，例如以片剂、胶囊、粉剂或糖浆的形式口腔或以用于注射的常用无菌溶液形式肠胃外给药。本专利技术的药物制剂可通过本领域的常规方法制备。例如片剂可通过混合活性组分和常规辅料和/或稀释剂，随后在常规压片机中压制混合物制备。辅料或稀释剂的实例包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可以使用任何其它辅料或颜色添加剂、香气、防腐剂等，只要它们与活性组分相容即可。用于注射的溶液可通过在一部分用于注射的溶剂，优选无菌水中溶解活性组分和可能的添加剂，调节溶液至所需的体积，消毒溶液和装入合适的安本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备氰酞氟苯胺的方法，其包括如下步骤：将如下式Ⅳ化合物： ＊＊＊ 式Ⅳ 其中Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－６］烷基，和Ｘ是Ｏ或ＮＨ，依次与４－卤素－氟苯基的格利雅试剂反应，得到式Ⅳａ化合物： ＊＊＊ 式Ⅳａ 其中Ｒ↑［１］和Ｘ是如上定义的，与３－卤素－Ｎ，Ｎ－二甲基－丙基胺的格利雅试剂反应，进行如下式Ⅴ化合物的环闭合： ＊＊＊ 式Ⅴ 其中Ｒ↑［１］和Ｘ是如上定义的，和将得到的如下式Ⅵ化合物转化为相应的５－氰基衍生物，即氰酞氟苯胺， ＊＊＊ 式Ⅵ 其中Ｒ↑［１］和Ｘ是如上定义的，它作为碱或可药用的盐分离。

【技术特征摘要】
DK 1997-7-8 0826/971.一种制备氰酞氟苯胺的方法，其包括如下步骤将如下式IV化合物式 IV其中R1是C1-6烷基，和X是O或NH，依次与4-卤素-氟苯基的格利雅试剂反应，得到式IVa化合物式 IVa其中R1和X是如上定义的，与3-卤素-N，N-二甲基-丙基胺的格利雅试剂反应，进行如下式V化合物的环闭合式 V其中R1和X是如上定义的，和将得到的如下式VI化合物转化为相应的5-氰基衍生物，即氰酞氟苯胺，式 VI其中R1和X是如上定义的，它作为碱或可药用的盐分离。2.权利要求1的方法，其中X是O。3.权利要求1的方法，其中X是NH。4.权利要求2或3的方法，其中R1是乙基、丙基或丁基，优选乙基、2-丙基或叔丁基，最优选叔丁基。5.权利要求1-4的方法，其中使用的格利雅试剂是卤化镁，优选氯化镁、溴化镁或碘化镁。6.权利要求5的方法，其中在第一步骤中使用的格利雅试剂是溴化镁盐。7.权利要求5的方法，其中在第二步骤中使用的格利雅试剂是氯化镁。8.权利要求1-6任何一项的方法，其中式V化合物的环闭合通过用无机酸，例如硫酸或磷酸或有机酸，例如甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸进行的酸性环闭合进行。9.权利要求1-6任何一项的方法，其中式V化合物经不稳定酯，优选同时酯化和碱加入的碱性环闭合进行。10.权利要求8的方法，其中不稳定酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：H彼得森，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]