制备西酞普兰的方法技术

＊＊＊ 公开了一种制备西酞普兰的方法，包括将式Ⅳ化合物（其中Ｒ↑［１］是Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基羰基）连续和４－卤代－氟苯基格利雅试剂及３－卤代－Ｎ，Ｎ－二甲基丙基胺格利雅试剂反应；得到的式Ⅵ化合物进行闭环反应并将所得的１，３－二氢异苯并呋喃化合物转化为相应的５－氰基衍生物，即西酞普兰。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备已知的抗抑郁药西酞普兰的方法和该方法所用的中间体。西酞普兰首次公开在和专利US4136193相应的DE2657271上，该专利只用一种方法描述了西酞普兰的制备，并且对可以用来制备西酞普兰的其它方法进行了概括性的描述。按照所述的方法，在缩合剂二甲亚砜的存在下，将相应的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈与3-(N，N-二甲基)丙基氯反应；起始物是由相应的5-溴衍生物与氰化亚铜反应制备的。根据这一笼统概述的方法，西酞普兰可以在脱水剂存在下，通过下述化合物的闭环，随后用氰化亚铜交换5-位溴基团来进行制备 起始物式Ⅱ是由5-溴-2-苯并呋喃酮经过连续两次格利雅(Grignard)反应，即分别与4-氟苯基氯化镁和N，N-二甲基氨基丙基氯化镁反应而获得的。美国专利US4650884公开了一种令人意想不到的制备西酞普兰的新方法和一种中间体。按照该方法，具有下式的中间体 通过与浓硫酸的脱水作用，进行闭环反应以得到西酞普兰。式Ⅲ中间体是由5-氰基-2-苯并呋喃酮经过连续两次格利雅反应，即分别与4-氟苯基卤化镁和N，N-二甲基氨基丙基卤化镁反应而获得的。最后，美国专利US4943590公开了一种制备西酞普兰单一对映体的方法，该方法同样是式Ⅲ中间体闭环，可以经过一种不稳定的酯，使用碱进行。现已出人意料地发现，可以使用方便易得的起始物，通过效果好而又安全的方法制备西酞普兰。另一方面，本专利技术提供了新的式Ⅴ中间体。另一方面，本专利技术还提供了新的式Ⅵ中间体。另一方面，本专利技术还进一步提供了新的式Ⅶ中间体。此外，本专利技术还涉及一种抗抑郁药物组合物，其中含有按照本专利技术方法制备的西酞普兰。在本申请文件中，C1-6烷基指支链或非支链的具有一到六个碳原子的烷基，包括如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。可以在步骤a)使用的4-卤代氟苯基格利雅试剂是其镁的卤化物，如氯化物溴化物和碘化物，优选使用镁的溴化物。司使用的3-卤代-N，N-二甲基丙基格利雅试剂是其镁的卤化物，如氯化物、溴化物和碘化物，优选使用镁的溴化物。优选这两个反应不经过中间产物的分离而连续进行。式Ⅵ化合物的闭环作用可以通过酸进行，或者当R1是C1-6烷基羰基时，可选择经过不稳定的酯，使用碱进行。进行酸闭环反应使用无机酸(如硫酸或磷酸)或有机酸(如甲磺酸、对甲苯磺酸、或三氟乙酸)；进行碱闭环反应是经过不稳定酯(如甲磺酰基、对甲苯磺酰基、10-樟脑磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲基磺酰基酯)，加入碱(如三乙胺、二甲基苯胺或吡啶)。碱性反应在惰性溶剂中进行，优选在冷却条件下进行，特别优选在大约0℃，并且优选采用一锅反应方法进行，即进行酯化反应和同时加入碱。当R1为H时，将R1-NH-转化为氰基，优选通过重氮化反应，然后与CN-反应，最优选使用亚硝酸钠(NaNO2)和氰化亚铜(CuCN)和/或氰化钠(NaCN)；当R1为C1-6烷基羰基时，首先进行水解，从而得到相应的R1为H的化合物，该化合物按上述方法转化。水解可以在酸性或碱性环境条件下进行。本专利技术方法可以在有或没有分离中间体情况不进行。本专利技术方法还以用于制备西酞普兰的(S)-对映异构体，在这种情况下，按照美国专利US4943590所述的类似方法，将式Ⅵ化合物分离为光学活性对映异构体，由此得到式Ⅵ化合物的(S)-对映异构体，用于步骤c)的闭环反应，因此，式Ⅵ和Ⅶ的单一对映异构体分别包含在其结构式中。其它反应条件，溶剂等均为这种反应的常规条件，是本领域技术人员易于确定的。R1为H的式Ⅳ起始物是市场上买得到的，并可以按照已知方法制备(Tirouflet，J.；Bull.Soc.Sci.Bretagne26，1959，35)，R1为乙酰基的化合物可以从氨基化合物(R1为H)经过常规的酰化反应来制备。在本专利技术的一个实施方案中，R1为C1-6烷基羰基，特别是甲基-、乙基-、丙基-或丁基羰基。在本专利技术的另一个实施方案中，R1为H。通式Ⅰ化合物可以游离碱或药物上可接受的酸加成盐的形式使用。所用的酸加成盐可以是与无机酸或有机酸形成的盐，成盐有机酸的例子是马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双-亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、苦杏仁酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、醛糖酸、对-氨基-苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱如8-溴茶碱乙酸。成盐无机酸的例子是盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。化合物的酸加成盐可按照本领域已知的方法进行制备，在与水互溶的溶剂(如丙酮或乙醇)中，将化合物和计量的酸反应，然后通过浓缩和冷却分离出盐；或者在与水不互溶的溶剂(如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷)中，与过量的酸反应，自然分离出盐。本专利技术的药物组合物可以按任何适当方式和任何适当形式给药，例如以片剂、胶囊、粉剂或糖浆口服给药，以常用的无菌注射液形式进行非肠胃给药。本专利技术的药物制剂可以按本领域常规方法制备，例如制备片剂可以将活性成分与常用的佐剂和/或稀释剂混合，然后在常用的制片机上压制混合物。佐剂和稀释剂举例包括玉米淀粉、土豆淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等，其它佐剂或添加剂着色剂、芳香剂、防腐剂等，只要它们与活性成分是相容的，均可以使用。制备注射液，可以将活性成分和可用的添加剂溶解于部分注射用溶剂(优选无菌水)中，将溶液调节到所要求的体积，溶液灭菌处理后装入适当的安瓿或小瓶中。本领域常用的适当添加剂均可以加入，如紧张剂、防腐剂、抗氧化剂等。由4-氟溴苯(116g，0.66mol)和镁屑(20g，0.8mol)于无水THF(500ml)中制成4-氟苯基溴化镁溶液，将其滴加到5-氨基-2-苯并呋喃酮(30g，0.2mol)于无水THF(500ml)的悬浮液中，温度保持在5℃以下，滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌0.5小时。由3-二甲基氨基丙基氯(25g，0.2mol)和镁屑(6g，0.25mol)于无水THF(150ml)中制成第二种格利雅溶液，将其加入到反应混合物中，加入期间保持温度在5℃以下，继续搅拌0.5小时，然后停止并在环境温度下放置过夜。将冰水(1000ml)和乙酸(60g)冲入反应混合物中，真空条件下蒸去THF，水相用乙酸乙酯(2×200ml)洗涤，加入氢氧化铵于水相，得到最终pH9；水相以乙酸乙酯(2×200ml)萃取，过滤有机相并用水(100ml)洗涤，真空蒸去溶剂，得到油状的标题化合物(38.8g，58％)。1HNMR(CDCl3，500MHz)1.45-1.55(1H，m)，1.65-1.75(1H，m)，2.2(6H，s)，2.27(1H，m)，2.33(2H，m)，2.43(1H，m)，3.6-3.7(2H，NH2)，3.97(1H，d J=12.5Hz)4.25(1H，J=12.5Hz)，6.58(1H，d，J=8Hz)，6.62(1H，s)，6.95(2H，t，J=8.5Hz)，7.25(1H，d，J=8Hz)，7.45(2H，dt，J=1.2Hz J=8.5Hz)。5-氨基-1-(3-二甲胺基丙基)-1-(4-氟本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备西酞普兰的方法，包括步骤：ａ）将式Ⅳ化合物与４－卤代－氟苯基格利雅试剂反应；＊＊＊ 式Ⅳ其中Ｒ↑［１］是Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基羰基；ｂ）将得到的式Ⅴ化合物与３－卤代－Ｎ，Ｎ－二甲基丙基胺格利雅试剂反应；＊＊＊ 式 Ⅴ其中Ｒ↑［１］如上所定义；ｃ）将得到的式Ⅵ化合物进行闭环反应；＊＊＊ 式Ⅵ其中Ｒ↑［１］如上所定义；ｄ）将得到的式Ⅶ化合物＊＊＊ 式Ⅶ其中Ｒ↑［１］如上所定义，转化为相应的５－氰基衍生物，即西酞普兰，以碱或其药 物上可接受盐的形式分离出来。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：H彼得森，P布雷格尼达尔，KP波格索，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]