制备嘧啶基-4-氨基吡唑化合物的工艺制造技术

本公开涉及制备抑制LRRK2的式I和IV的嘧啶‑4‑氨基吡唑化合物以及中间体的方法：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备嘧啶基-4-氨基吡唑化合物的工艺相关申请的交叉引用本申请要求2017年12月20日提交的美国临时申请号62/608,398的优先权，该申请以引用的方式并入本文。
本公开涉及制备嘧啶基-4-氨基吡唑化合物及其中间体的方法。该化合物是LRRK2激酶的抑制剂，可用于治疗LRRK2介导的疾病，诸如帕金森病。
技术介绍
富含亮氨酸的重复激酶2(LRRK2)是一种复杂的信号传导蛋白，其是关键的治疗靶点，尤其是在帕金森病(PD)中。遗传和生物化学的综合证据支持这样一种假设，即LRRK2激酶功能与PD的散发性和家族性形式的发病机制有因果关系，因此LRRK2激酶抑制剂可能对治疗有用(Christensen,K.V.(2017)Progressinmedicinalchemistry56:37-80)。LRRK2激酶活性的抑制，作为帕金森氏的可能治疗方法正在研究中(Fuji,R.N.等(2015)ScienceTranslationalMedicine7(273):ra15；Taymans,J.M.等(2016)CurrentNeuropharmacology14(3):214-225)。已经研究了一组LRRK2激酶抑制剂(Estrada,A.A.等(2015)Jour.Med.Chem.58(17):6733-6746；Estrada,A.A.等(2013)Jour.Med.Chem.57:921-936；Chen,H.等(2012)Jour.Med.Chem.55:5536-5545；Estrada,A.A.等(2015)Jour.Med.Chem.58:6733-6746；US8354420；US8569281；US8791130；US8796296；US8802674；US8809331；US8815882；US9145402；US9212173；US9212186；WO2011/151360；WO2012/062783；以及WO2013/079493。具体实施方式本公开涉及制备式I和IV的嘧啶基-4-氨基吡唑化合物的方法：以及用于制备该化合物的试剂和中间体，其中所述化合物具有取代基X、R1、R2、R3、R7、R8和本文描述的其他取代基。定义如本文所用的术语“烷基”是指具有1至12个碳原子(C1-C12)的饱和直链或具支链的单价烃基，其中烷基可以任选地被一个或多个下述取代基独立地取代。在另一个实施方案中，烷基是1至8个碳原子(C1-C8)或1至6个碳原子(C1-C6)。烷基的实例包括但不限于甲基(Me,-CH3)、乙基(Et,-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基以及1-辛基。术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp2双键)的2至12个碳原子(C2-C12)的直链或具支链的单价烃基，其中烯基可以任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代，并且包括具有“顺式”和“反式”取向，或者替代地，“E”和“Z”取向的基团。实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等。术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp三键)的2至12个碳原子(C2-C12)的直链或具支链的单价烃基，其中炔基可以任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和丙炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)。术语“环烷基”、“碳环基”、“碳环(carbocyclicring)”和“碳环(carbocycle)”是指作为单环具有3至10个碳原子(C3-C10)或作为双环具有7至12个碳原子的单价非芳族饱和或部分不饱和的环。具有7至12个原子的双环环烷基可以被布置为例如双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系，并且具有9或10个环原子的双环环烷基可以被布置成双环[5,6]或[6,6]体系，或被布置为桥接体系诸如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷以及双环[3.2.2]壬烷。螺环烷基部分也包括在此定义的范围内。螺环烷基部分的实例包括[2.2]戊基、[2.3]己基以及[2.4]庚基。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基以及环十二烷基。环烷基可任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”和“杂环(heterocyclicring)”在本文中可互换使用，并且是指3至约20个环原子的饱和或部分不饱和(即环中具有一个或多个双键和/或三键)碳环基，其中至少一个环原子是选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余的环原子是C，其中一个或多个环原子是任选地被一个或多个下文所述的取代基独立地取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子和1至6个选自N、O、P和S的杂原子)的双环，例如：双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系。杂环在以下文献中有描述：Paquette,LeoA.；“PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry”(W.A.Benjamin,NewYork,1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；“TheChemistryofHe本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式I的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171220 US 62/608,3981.一种制备式I的化合物：



或其盐的工艺，其中：
X选自卤基、NO2、SO2R6、SO3R6、–OAr以及–O-(C1-C6)烷基；
R1选自卤基、氰基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中R1的每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均任选且独立地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基和氧代基(＝O)的基团取代；
R2选自卤基、氰基、C1-12烷基、-C(O)R4、-C(O)OR4和-C(O)N(R4)(R5)，其中R2的烷基任选地被一个或多个卤基或C1-3烷氧基取代；
R3选自氢、–CN、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、–(C1-12烷基)–C(O)NR4R5、–S(O)0-2R4、–S(O)0-2NR4R5、–(C1-12烷基)–S(O)0-2NR4R5、–(C1-12烷基)–CN、–(C1-12烷基)-C(O)R4、–(C1-12烷基)-C(O)OR4、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中R3的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均独立且任选地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基和氧代基(＝O)的基团取代；
每个R4和R5均独立地选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中R4或R5的每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均独立且任选地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基和氧代基(＝O)的基团取代；或者
R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环基；并且
R6选自C1-12烷基、芳基和杂芳基，每一个均任选地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、硝基、氰基和(C1-C6)烷氧基的基团取代；
所述工艺包括：
使式II的化合物：



或其盐与式III的化合物：



或其盐在足以形成式I的化合物或其盐的条件下接触，其中L是离去基团；以及任选地
(b)纯化所述式I的化合物或其盐。


2.如权利要求1所述的工艺，其中X是卤基，并且L是卤基。


3.如权利要求1或2所述的工艺，其中X是氯，并且L是氯。


4.如权利要求1所述的工艺，其中X是–OAr，并且L是卤基。


5.如权利要求1所述的工艺，其中X是-OAr或–O-(C1-C6)烷基，并且L是OAr或O-(C1-C6)烷基。


6.如权利要求1-5中任一项所述的工艺，其中R1是任选取代的C1-12烷基。


7.如权利要求6所述的工艺，其中R1是CH3。


8.如权利要求1-7中任一项所述的工艺，其中R2是任选取代的甲基。


9.如权利要求8所述的工艺，其中R2是CF3。


10.如权利要求1-9中任一项所述的工艺，其中式I的R3是–(C1-12烷基)–C(O)NR4R5。


11.如权利要求10所述的工艺，其中式I的R3是–C(CH3)2C(O)NH2。


12.如权利要求1-11中任一项所述的工艺，所述工艺还包括使式II的化合物和式III的化合物与选自ZnCl2、CuI/BF3·醚合物、三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)、TiCl4、BiCl3、InCl3、BCl3、Et2Zn以及ZnBr2的路易斯酸接触。


13.如权利要求12所述的工艺，其中所述路易斯酸是氯化锌。


14.如权利要求12所述的工艺，其中将所述式II化合物和氯化锌在溶剂中混合，并且将所述混合物添加到所述式III化合物中。


15.如权利要求1-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·雷马丘克，A·苏达卡尔，
申请(专利权)人：戴纳立制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US