本发明专利技术公开了ZNU‑IMB‑Z15化合物在治疗前列腺癌药物中的应用，ZNU‑IMB‑Z15在作为雄激素受体拮抗剂和雄激素受体下调剂方面的应用，以及ZNU‑IMB‑Z15在制备治疗前列腺癌药物中的应用。本发明专利技术通过构建可靠的雄激素受体拮抗剂筛选方法，测试了多个药物先导物对雄激素受体活性的抑制作用，发现ZNU‑IMB‑Z15对于雄激素受体的转录活性具有抑制作用，发现ZNU‑IMB‑Z15对于雄激素受体具有下调作用，发现ZNU‑IMB‑Z15是一类新型的雄激素受体拮抗剂和下调剂，发现ZJU‑IMB‑Z15可作为单独给药或与恩杂鲁胺联合使用治疗前列腺癌的药物。
【技术实现步骤摘要】
ZNU-IMB-Z15化合物在制备治疗前列腺癌药物中的应用
本专利技术涉及前列腺癌药物领域，具体涉及ZNU-IMB-Z15化合物在制备雄激素受体拮抗剂、雄激素受体下调剂和治疗前列腺癌药物中的应用。
技术介绍
雄激素受体(Androgenreceptor,AR)是核受体超家族的一个成员，属配体激活的转录因子，广泛分布于增殖和非增殖组织。AR蛋白具有三个结构域：N端结构域(Nterminaldomain，NTD)、DNA结合域(DNAbindingdomain，DBD)和配体结合域(Ligandbindingdomain，LBD)。其中在LBD结合域有一个激素结合口袋(Hormonebindingpocket，HBP)，雄激素结合于HBP时，AR的Helix12发生构象变化而成为激动构象(Agonisticconformation)，形成二聚化结构，进入细胞核中与位于靶基因启动子区的雄激素反应元件(Androgenresponseelement，ARE)结合，起到激活或抑制靶基因表达的作用，从而调控靶组织的生理功能。雄激素受体拮抗剂，即为能够和ARHBP结合，并阻止Helix-12处于活性位置的分子。前列腺癌是男性群体中常见的癌症类型，近年来前列腺癌在我国发病率呈现快速增加的趋势。对激素敏感型晚期前列腺癌患者以内分泌治疗为主，内分泌治疗的方法包括去势(手术去势或药物去势)和抗雄激素治疗。但几乎所有患者最终都会发展为激素非依赖性前列腺癌或去势抵抗性前列腺癌(castrationresistantprostatecancer,CRPC)。雄激素受体拮抗剂是目前临床应用最广的抗雄激素治疗的AR靶向治疗药物。这类药物可分为甾类与非甾类两种。甾类抗雄激素药物以醋酸环丙孕酮(CPA)为代表，还包括醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮。非甾类抗雄激素药物(Nonsteroidalantiandorgens，NSAA)有羟基氟他胺(hydroxyflutamide，HF)、比卡鲁胺(bicalutamide，BIC)和二代的恩杂鲁胺(enzalutaimide，ENZa)、阿比特龙(abiraterone)以及ARN-509(Apalutamide)。但在治疗中产生的耐药性问题严重影响了这些药物的疗效，常见的AR靶向治疗药物耐药机理包括AR点突变、AR扩增、AR可变剪接体产生、GR表达上调等。由于AR在前列腺癌的发生发展中具有至关重要的作用，理论上抑制了AR的活性即可抑制大多数前列腺癌的发展进程，从而延长前列腺癌患者的生存期。为了克服由于AR点突变、AR扩增、AR可变剪接体产生等原因引起的AR本身变化所导致的耐药性，开发新一代具有全新结构的AR拮抗剂具有非常重要的科学价值与临床价值。此外，开发通过促进AR降解而抑制AR功能的药物理论上可以从源头解决由于AR突变而导致的耐药性。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术的目的是提供了一种ZNU-IMB-Z15化合物在制备雄激素受体拮抗剂、雄激素受体下调剂和治疗前列腺癌药物中的应用，该化合物ZNU-IMB-Z15，既可以作为AR拮抗剂，又可以下调AR蛋白水平，从而抑制AR功能，同时本专利技术提供了ZNU-IMB-Z15化合物在治疗前列腺癌药物中的应用。为了实现本专利技术目的，本专利技术的技术方案如下：第一方面，本专利技术提供了ZNU-IMB-Z15作为雄激素受体拮抗剂和雄激素受体下调剂的应用。ZNU-IMB-Z15为一种已知化合物，可购自市售产品，ZINC数据库号码为ZINC06968499，所述的ZNU-IMB-Z15化合物如式I所示：ZNU-IMB-Z15可以通过拮抗AR的功能，进而抑制外源性与内源性AR的转录活性，抑制AR下游靶基因的表达。专利技术人经过试验发现，ZNU-IMB-Z15可以抑制AR阴性的PC-3细胞外源转入的野生型AR功能，野生型AR可以被雄激素二氢睾酮(Dihydrotestoserone,DHT)激活，进而促进前列腺癌细胞的增殖分化。ZNU-IMB-Z15可以通过拮抗野生型AR治疗前列腺癌。专利技术人经过试验发现，ZNU-IMB-Z15可以抑制AR阳性的LNCaP细胞内源表达的T877A突变型AR功能，此外，ZNU-IMB-Z15对AR阴性的PC-3细胞外源转入的T877A突变型AR具有良好的抑制作用。因此作为优选，将ZNU-IMB-Z15作为T877A突变雄激素受体拮抗剂。T877A突变型受体与羟基氟他胺的耐药性相关，ZNU-IMB-Z15可通过抑制T877A突变型受体的活性，达到治疗羟基氟他胺耐药的前列腺癌的目的。专利技术人经过试验发现，ZNU-IMB-Z15对AR阴性的PC-3细胞外源转入的F876L突变型AR具有良好的抑制作用。因此作为优选，将ZNU-IMB-Z15作为F876L突变型雄激素受体拮抗剂。F876L突变型AR受体与恩杂鲁胺和ARN509的耐药性相关，ZNU-IMB-Z15可通过抑制F876L突变型AR受体的活性，达到治疗恩杂鲁胺和ARN509耐药的前列腺癌的目的。ZNU-IMB-Z15化合物在制备治疗雄激素失调疾病的药物中的应用。所述雄激素失调疾病为由雄激素亢奋引起的疾病。所述雄激素失调疾病为前列腺增生症或前列腺癌。所述雄激素失调疾病为男性性欲亢进。所述雄激素失调疾病为女性痤疮、女性脂溢性皮炎、女性多毛症、女性脱发等。ZNU-IMB-Z15可以通过促进AR蛋白的降解，进而下调AR蛋白的表达水平。因此作为优选，将ZNU-IMB-Z15作为雄激素受体下调剂。AR过表达或AR可变剪接体的产生是恩杂鲁胺与阿比特龙等抗雄激素药物产生耐药性的重要原因之一，ZNU-IMB-Z15可通过下调AR蛋白水平，达到治疗耐药性前列腺癌的目的。所述的雄激素受体下调剂为促进雄激素受体蛋白降解的药剂。第二方面，本专利技术提供了ZNU-IMB-Z15在制备治疗前列腺癌药物方面的应用。ZNU-IMB-Z15化合物在制备治疗前列腺癌药物中的应用，所述的ZNU-IMB-Z15化合物作为雄激素受体拮抗剂与雄激素受体下调剂治疗现有药物敏感型前列腺癌和耐药型前列腺癌。本专利技术所述的治疗前列腺癌的药物以ZNU-IMB-Z15为活性成分制备而成，具体为本领域技术人员所掌握。更具体而言，本专利技术提供的ZNU-IMB-Z15主要针对早期前列腺癌、激素敏感型晚期前列腺癌，以及由于抗雄激素治疗引起的耐药性去势抵抗前列腺癌。可选的，所述早期前列腺癌、激素敏感型晚期前列腺癌均与雄激素受体的功能失调相关。需要特别强调的是，由于前列腺癌的致病机理主要是雄激素受体信号通路发生异常活化。其信号通路过程为雄激素与AR结合，AR被激活并二聚化磷酸化，进入细胞核中，与特异的DNA部位(ARResponseElement,ARE)结合，募集RNA聚合酶等转录元件，调控靶基因的转录表达，如前列腺特异性抗原(PSA)、TMPRSS2、FKBP5等基因。该信号通路正常情况下可以促进前列腺上皮细胞的分化，而持续激活情况下则会调节细胞异常增殖、存本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.ZNU-IMB-Z15化合物在制备雄激素受体拮抗剂中的应用，其特征在于，所述的ZNU-IMB-Z15化合物如式I所示：/n
【技术特征摘要】
20200121 CN 20201006827691.ZNU-IMB-Z15化合物在制备雄激素受体拮抗剂中的应用，其特征在于，所述的ZNU-IMB-Z15化合物如式I所示：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的雄激素受体拮抗剂为T877A突变雄激素受体拮抗剂。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的雄激素受体拮抗剂为F876L突变型雄激素受体拮抗剂。
4.ZNU-IMB-Z15化合物在制备雄激素受体下调剂中的应用，其特征在于，所述的ZNU-IMB-Z15化合物如式I所示：
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的雄激素受体下调剂为促进雄激素受体蛋白降解的药剂。
6.ZN...
【专利技术属性】
技术研发人员：周金明，吴萌，张荣玉，黄晨超，刘浚，李晓宇，岑山，
申请(专利权)人：浙江师范大学，中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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