抑制肿瘤移转的方法技术

抑制实体肿瘤移转的凝血脂素A2受体拮抗剂，诸如伊非曲班。其抑制表面及显微肺移转的形成。凝血脂素A2受体拮抗剂可抑制所述肿瘤移转过程，而不影响原发性肿瘤的生长或发展。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制肿瘤移转的方法相关申请案本申请案要求保护2017年11月29日申请的美国临时申请案第62/592,365号的优先权，其以全文引用的方式并人本文中。
本专利技术提供用凝血脂素A2受体拮抗剂抑制实体肿瘤移转的方法。
技术介绍
癌症在全球范围内仍是发病率及死亡率的主要原因。对于大多数癌症来说，尽管靶向疗法及免疫治疗策略的新进展正改变一些癌症对化学疗法的依赖性，但细胞毒素化学疗法已持续数十年作为护理的标准。不管一些癌症的治疗进展如何，癌症移转及复发为贯穿初期诊断出的所有实体癌的普遍担忧。移转癌诊断给各病患带来影响生活质量的显著的情感、社会及经济负担，在很大程度上是因为这些诊断一般与早期死亡相关联。即使当癌症处于缓解状态(临床静默状态)时，视癌症的类型而定，微观移转，甚至单个癌细胞可贯穿整个身体以临床上不可检测的状态潜伏持续长度可变的时段。甚至对最敏感的成像模式，这些潜在危险细胞仍为不可见的，直到其生长到临床上明显的水平。几乎没有疗法直接靶向肿瘤细胞侵入及/或移转且当前均未被FDA批准用于此适应症的临床使用。特别通过中和或妨碍肿瘤细胞的问题分散来预防移转的有意方法将为重要的，且可以数个不同形式表现：将细胞围阻于原发性部位、使癌细胞无法存活于循环中、减少逃避免疫监视、预防血小板/肿瘤细胞聚集体、预防继发性部位处的外渗及/或使继发性部位不适于移转性接种。特定地影响贯穿癌症的移转性过程的药剂将因此代表癌症管理的新范式，解决未满足的医学需要且最终旨在阻断癌症播散-聚焦于超出原发性肿瘤。移转的阻断同样可具有额外间接益处。举例来说，阻止癌症散布的药剂可允许以减少的剂量或较短持续时间使用常规化学疗法。这是重要考虑因素，是因为除了快速生长的肿瘤细胞以外，化学疗法通常也靶向快速生长的健康细胞，从而引起与治疗相关联的毒性、组织损伤及发病率。此外，旨在预防移转性播散的治疗可与分子靶向抗肿瘤剂组合使用。在此情境下，应注意对分子靶向药剂的后天耐药性通常产生于移转性复发的部位处。因此，对移转性播散的抑制可降低后天耐药性的发生率及/或速率，从而提高精密癌症疗法的临床成效。诊断患有实体癌的病患可接收包含手术、辐射疗法、化学疗法、疫苗、激素调节剂、免疫疗法或分子靶向疗法的治疗中的任一者或其组合。在包含用辅助全身性疗法治疗任何微观移转性疾病的治疗过程之后，病患可不具有癌症的剩余临床迹象。在这些情况下，认为癌症处于“缓解状态”。这些病患、其家庭及其医师依赖于观察等待直到癌症的临床迹象恢复的时间。预防任何剩余肿瘤细胞的初始或继发性移转性散布--通过靶向移转性过程本身--可用主动预防替代观察等待。因此需要阻断或抑制实体肿瘤自原发性肿瘤部位散布或移转的有效疗法。
技术实现思路
在一个方面中，本专利技术提供一种抑制实体肿瘤移转的方法，所述方法包括向有需要的个体投与有效抑制个体中的实体肿瘤的移转的量的凝血脂素A2受体拮抗剂。在另一方面中，本专利技术提供凝血脂素A2受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或组合物，其用于治疗或抑制个体中的实体肿瘤移转。在另一方面中，本专利技术提供凝血脂素A2受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或组合物，其用于治疗或抑制实体肿瘤移转的方法中，其中所述方法包括向有需要的个体投与凝血脂素A2受体拮抗剂。在另一方面中，本专利技术提供凝血脂素A2受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或组合物用于制备用以治疗或抑制个体中的实体肿瘤移转的药剂的用途。附图说明图1显示伊非曲班(ifetroban)在小鼠中从正位原发性4T1肿瘤降低表面肺移转的效果。图2显示伊非曲班在小鼠中从正位原发性4T1肿瘤降低微观肺移转的效果。图3显示伊非曲班及阿司匹林在移转的4T1小鼠模型中降低移转的效果。图4显示伊非曲班在MDA-MB-231小鼠中降低肺移转的效果。图5A显示伊非曲班对4T1细胞生长及活体外成活力无效。图5B显示4T1小鼠模型中的原发性肿瘤体积不受伊非曲班影响。图5C显示总体小鼠体重不受伊非曲班影响。图6显示所提议实体肿瘤移转过程的概念性示意图。图7显示在具有凝血脂素A2受体的功能获得性变异体T399A的病患中产生移转性散布的原发性肿瘤部位。图8显示在投与伊非曲班后，乳房、胰脏及肺癌细胞的血性移转降低。具体实施方式癌移转与其它相比，癌症可以不同速率散布且在一名病患中采用相异的分子及细胞路径。这种变化性中的一些可归因于或多或少有利于移转性散布的宿主环境。相比于癌细胞的局部组织侵入，移转需要经由血液及/或淋巴系统将癌细胞传送到远距离部位；神经周侵入也可在数种癌症中起重要作用。移转可能涉及肿瘤细胞聚集体的分离及栓塞，所述聚集体可经由与循环内的造血细胞的交互作用增加大小。移转的其它方面包含通过与初始组织侵入中所涉及的那些类似的机构的脉管(血液及淋巴两者)内的肿瘤栓塞的循环、运输通过循环且停滞于毛细管床中的肿瘤细胞的存活、及肿瘤栓塞的外渗。如本文所使用的“肿瘤/癌细胞的移转”是指肿瘤/癌细胞从原始部位播散/传播到体内其它处的一或多个非临近部位，例如，借助于例如血管或淋巴管从一个器官或部分播散/传播到不与其直接连接的另一者。肿瘤/癌细胞的移转可例如导致继发性或后续肿瘤在除原发性肿瘤的位置以外的部位处形成。本专利技术方法的肿瘤/癌细胞可为任何实体肿瘤/癌症(诸如本文所述的实体肿瘤/癌症)的细胞。与移转过程(即，播散/传播)不同的是继发性部位处的移转性肿瘤/癌症的生长，其可涉及产生移转性病灶、血管形成机构及防御宿主免疫反应的器官实质内的肿瘤细胞的增殖。有可能经由药理学药剂为目标的移转中的经选择的血小板介导步骤包含：含血小板的肿瘤细胞聚集体的分离及栓塞；循环由聚集的血小板保护而免于宿主免疫反应的肿瘤细胞；及由P-选择素介导的肿瘤细胞-血小板交互作用促进的肿瘤栓塞移生。尽管数个研究指示血小板参与癌症移转的路径(参见图6)，但以预防或中断移转性疾病为有意目标的探究操纵这些连接以抑制血小板活化的研究仍处于极初期。尚不存在此类经论证疗法。血小板与肿瘤细胞相互作用的不同方式及那些效果的复杂方向性尚未完全理解，且第6图并不旨在是此领域的穷尽性表示；例如，关于血小板与肿瘤细胞之间的交互作用、其它因素可在整体疾病过程中发挥的作用及抗血小板疗法的潜在益处的研究还有很多，包含诸如粒线体DNA的细胞间移转及各种观测到的表观遗传改变的因素。凝血脂素A2受体拮抗剂可贯穿多个肿瘤/癌症类型在实体肿瘤移转抑制或预防中具有广泛效用。不受特定理论束缚，凝血脂素A2受体拮抗剂减少血小板凝集且可降低肿瘤细胞自血管内皮分离且附着到血小板的能力。经由用肿瘤细胞阻断血小板凝集，凝血脂素A2受体拮抗剂可经由经减少的整合素介导及/或选择素介导的细胞存活信号传导降低循环肿瘤细胞存活率。凝血脂素A2受体拮抗剂可通过影响P-选择素介导的交互作用来预防移生。血小板可保护循环肿瘤细胞丛免受宿主免疫反应的影响。经由用肿瘤细胞阻断血小板凝集，凝血脂素A2受体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抑制实体肿瘤移转的方法，其包括向有需要的个体投与有效抑制所述个体中的实体肿瘤的移转的量的凝血脂素A2受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或组合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171129 US 62/592,3651.一种抑制实体肿瘤移转的方法，其包括向有需要的个体投与有效抑制所述个体中的实体肿瘤的移转的量的凝血脂素A2受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或组合物。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述凝血脂素A2受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或组合物的所述量可有效抑制循环肿瘤细胞丛形成。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述凝血脂素A2受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或组合物的所述量可有效抑制循环肿瘤细胞丛移动。


4.根据权利要求1所述的方法，其中所述凝血脂素A2受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或组合物的所述量可有效抑制循环肿瘤细胞丛与血小板聚集。


5.根据权利要求1所述的方法，其中所述凝血脂素A2受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或组合物的所述量可有效抑制整合素介导及/或选择素介导的细胞存活信号传导。


6.根据权利要求1所述的方法，其中所述凝血脂素A2受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或组合物的所述量可有效降低移转性复发率。


7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中所述凝血脂素受体拮抗剂为伊非曲班、GR32191、SQ29548、磺曲苯、达曲班、利诺曲班、雷马曲班、塞曲司特、特鲁曲班、Z-235、LCB-2853、SQ28668、ICI192605、AH23848、ONO3708、CPI-211或蒎烷TXA2。


8.根据权利要求7所述的方法，其中所述凝血脂素受体拮抗剂为伊非曲班。


9.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中所述凝血脂素受体拮抗剂为式(I)化合物，



包含其全部立体异构体，其中
m为1、2或3；
n为0、1、2、3或4；
Z为-(CH2)2-、-CH＝CH-，或
Y为O、单键或-CH＝CH-；
R为CO2H、-CO2C1-6烷基、CH2OH、-CONHSO2R3、-CONHR3a或-CH2-四唑-5-基；
R3为C1-6烷基、6元至10元芳基或-L1-(6元至10元芳基)；
R3a为C1-6烷基、6元至10元芳基或-L1-(6元至10元芳基)；
X为O、S或NH；
R1为氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、G1、-L1-G1、-(CH2)t-C(O)-NHR1a或-(CH2)t-NH-C(O)R1a；
G1为6元至10元芳基、C3-12环烷基、5元至12元杂芳基或4元至12元杂环基；
L1为C1-6亚烷基；
t为1至12；
R1a为C1-6烷基、C3-12环烷基、-L1-C3-12环烷基或6元至10元芳基；...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·普利，R·R·拉维耶里，
申请(专利权)人：凡德贝尔大学，
类型：发明
国别省市：美国;US