治疗皮肤纤维化的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及局部用或外用组合物，其包含治疗有效量的选择性内皮素A(ET‑A)受体拮抗剂或抑制剂，优选西他生坦及其药学上可接受的盐。所述组合物用于治疗患有涉及皮肤纤维化或结缔组织疾病等病症的患者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗皮肤纤维化的组合物和方法
本专利技术涉及外用或局部用组合物，所述组合物包含治疗有效量的选择性内皮素A(ET-A)受体拮抗剂或抑制剂，优选为西他生坦(sitaxentan)(也称为塞塔生坦(sitaxsentan)及其药学上可接受的盐。所述组合物可用于治疗患有涉及皮肤纤维化或结缔组织疾病等病症的患者。
技术介绍
纤维化是指在器官或组织内过多的纤维结缔组织形成。这是常见的病理生理反应，由多种刺激因素诱发，包括持续性感染、自身免疫反应、过敏反应、化学损伤、辐射和组织损伤。修复过程通常包括两个不同的阶段：一个是再生阶段，其中受损细胞被同一类型的细胞替代，不会留下持久性损伤迹象；和一个被称为纤维增生或纤维化的阶段，其中结缔组织取代正常的实质组织(parenchymaltissue)。该过程起初是有益的；但是，如果控制不当，过量的细胞外基质(ECM)成分将永久性地取代正常组织成为疤痕组织，并导致病变状态。纤维化可以在许多不同的器官和组织内产生，并且具有几种不同类型的纤维化疾病，例如特发性肺纤维化、肝硬化、硬皮病或系统性硬化症、进行性肾病和心血管纤维化。在许多情况下，纤维化及其并发症的影响会导致严重的发病率、器官衰竭，甚至死亡。参见https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2693329/。尽管纤维化存在共性，但每种纤维化疾病的病因和临床表现各不相同，在各种器官中纤维化的机制差异很大。例如，在肝脏纤维化中，原代胶原生成细胞并不是已经证实的像其他器官中那样由成纤维细胞产生，而是源自肝星状细胞，在正常生理学中肝星状细胞具有静息表型并调节维生素A稳态。参见https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18222966。因此，每种纤维化疾病都有不同的治疗目标和方法。例如，治疗肝纤维化或肝硬化将取决于肝损伤的原因和程度。过度饮酒导致肝硬化的人可以通过停止饮酒来减小伤害。然而，患有原发性胆汁性肝硬化(也称为原发性胆汁性胆管炎)的人通过服用药物熊去氧胆酸(天然胆汁酸)，通常可以明显延缓肝硬化的进展。而熊去氧胆酸已经证实对酒精性肝硬化并无有益效果。参见https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cirrhosis/diagnosis-treatment/drc-20351492和https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12668982。皮肤纤维化的一些但不是全部病症例子是硬皮病、瘢痕性脱发(又称疤痕性脱发)和疤痕，例如增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。皮肤纤维化的病症有许多独特且复杂的特点。例如，硬皮病(皮肤纤维化最显著的病症之一)的发病机制仍然不清楚，而且报道的结论也常常不一致；病毒或细菌感染、遗传因素和自身免疫过程都被认为是潜在的病因。相对于其他类型的纤维化，仍缺乏并亟需对皮肤纤维化病症的治疗和研究。例如，很少有随机和对照治疗研究，也没有FDA批准的治疗硬皮病(最严重的皮肤纤维化病症)皮肤症状的方法。参见https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25672301。硬皮病可以是局部性的(即只存在于皮肤)或者是全身性的(即除皮肤外其他器官也受到影响)。严重程度因人而异，从轻微到危及生命。一些但不是全部皮肤症状包括雷诺氏现象(Raynaud’sPhenomenon)、手部肿胀或浮肿、关节疼痛和僵硬、皮肤增厚、溃疡、钙质沉着、毛细血管扩张、皮肤干燥、皮肤瘙痒和硬化。此外，皮肤的硬化和紧绷会使容貌受损，并引起极严重的心理压力。一些用于治疗硬皮病的药物例子有钙通道阻滞剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列环素类似物、类固醇和免疫抑制剂。但是，这些治疗通常无效和/或带有严重的副作用。此外，患有硬皮病的人的生活质量明显下降，硬皮病给医疗保健系统以及整个社会带来了相当大的经济负担。参见https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28899803。内皮素(ET-1、ET-2和ET-3)构成了21氨基酸多肽家族，该家族在两种不同的高亲和力受体亚型，内皮素A(ET-A)和内皮素B(ET-B)中发挥作用。在这三种多肽中，ET-1的研究最多且被认为是系统中最具代表性的多肽。其在内皮细胞中可被多种因素诱导产生，包括机械刺激、各种激素和促炎细胞因子。ET-1能够刺激心脏收缩和心肌细胞的生长，调节血管活性物质(强效的血管收缩剂)的释放，刺激平滑肌细胞有丝分裂，并可能通过促进中性粒细胞的粘附和迁移以及刺激促炎性细胞因子的产生来控制炎症反应。它也参与了癌症的发展，调节肿瘤细胞的增殖和迁移，并作为促血管生成因子和基质反应的诱导因子。参见https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27266371。鉴于它们广泛的活性，治疗性控制内皮素已成为许多不同病理病症潜在治疗手段的热门领域。波生坦，一种双重(即非选择性)ET-A/ET-B受体拮抗剂，现已被研发并被FDA批准(以片剂形式)用于治疗肺动脉高压(PAH)。有时在“未被临床试验认可(off-label)”的情况下它被用于硬皮病的治疗医疗设备；然而，它往往无效，并伴随着显著的副作用。值得注意的是，FDA在仔细审查后，没有批准它用于硬皮病。参见https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4474386/。目前尚没有FDA批准的用于皮肤纤维化诸多病症的治疗方法，尤其是硬皮病。因此，医生必须使用未经证实的试验性方法来尝试控制所述病症。虽然波生坦有时用于口服治疗硬皮病，但通常其效果甚微，而且副作用限制了其效用。例如，波生坦被报道仅有助于防止硬皮病出现新的手指溃疡，但对已有溃疡的愈合没有帮助。例如，波生坦通常会导致肝酶异常，约有10％的患者会受到影响，并导致约5％的患者中止治疗。其他常见的不良反应包括水肿、体液潴留、贫血和胃肠道反应。参见https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4474386/和http://ntag.nhs.uk/docs/app/Bosentan％20for％20digital％20ulcers％20-％20NETAG％20appraisal％20report％20％28Apr10％29.pdf#search＝％22bosentan％2。波生坦在硬皮病中的缺点说明内皮素拮抗剂无望作为一系列病症的潜在治疗手段。在此发现下，人们非常热衷于将靶向内皮素系统(endothelinaxis)作为治疗多种不同疾病的机制。在发现内皮素系统的五年内，人们开始使用可口服用的内皮素受体拮抗剂，并在心血管疾病、心脏衰竭、肺动脉高压、顽固性动脉高压、中风、蛛网膜下腔出血、肾脏疾病和多种癌症的临床试验中对其疗效进行评估。除了治疗肺动脉高压外，其他适应症的大多数临床试验结果要么是中性的，要么是阴性的，导致许多制药公司中止了内皮素受体拮抗剂的项目。参见https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2726本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗皮肤纤维化或结缔组织疾病的方法，包括将治疗有效量的选择性内皮素A(ET-A)受体拮抗剂或抑制剂局部或外部施用于有此需要的哺乳动物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180307 US 62/639,7511.治疗皮肤纤维化或结缔组织疾病的方法，包括将治疗有效量的选择性内皮素A(ET-A)受体拮抗剂或抑制剂局部或外部施用于有此需要的哺乳动物。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述选择性内皮素A(ET-A)受体拮抗剂或抑制剂具有至少两倍于对内皮素B(ET-B)的选择性。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述选择性内皮素A(ET-A)受体拮抗剂或抑制剂具有至少五倍于对内皮素B(ET-B)的选择性。


4.根据权利要求1所述的方法，其中所述选择性内皮素A(ET-A)受体拮抗剂或抑制剂具有至少十倍于对内皮素B(ET-B)的选择性。


5.根据权利要求1所述的方法，其中所述选择性内皮素A(ET-A)受体拮抗剂或抑制剂具有至少100倍于对内皮素B(ET-B)的选择性。


6.根据权利要求1所述的方法，其中所述选择性内皮素A(ET-A)受体拮抗剂或抑制剂具有至少1000倍于对内皮素B(ET-B)的选择性。


7.根据权利要求1所述的方法，其中所述选择性内皮素A(ET-A)受体拮抗剂或抑制剂具有至少5000倍于对内皮素B(ET-B)的选择性。


8.根据权利要求1所述的方法，其中所述选择性内皮素-A拮抗剂或抑制剂为西他生坦或其药学上可接受的盐。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物为人类患者。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述皮肤纤维化或结缔组织疾病选自硬皮病、系统性硬化症、局部性硬皮病、弥漫性系统性硬化症、局限性系统性硬化症、雷诺氏现象、佩罗尼氏病、指硬皮病、皮肤溃疡、硬斑病、带状硬皮病、瘢痕性脱发、疤痕性脱发、扁平毛发苔癣、额部纤维性脱发、中央离心性瘢痕性脱发、秃发性毛囊炎、盘状红斑狼疮、解剖性蜂窝织炎、类风湿性关节炎、狼疮、苔癣硬化症、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、烧伤疤痕，及它们的组合。


11.根据权利要求8中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的盐选自碱金属盐、碱土金属盐和铵盐。


12.根据权利要求11所述的方法，其中所述碱金属盐选自锂盐、钠盐和钾盐。


13.根据权利要求11所述的方法，其中所述碱金属盐为钠盐。


14.根据权利要求8中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的盐为西他生坦钠。


15.根据权利要求1所述的方法，其中所述选择性内皮素A(ET-A)受体拮抗剂或抑制剂每日施用至少一次。


16.根据权利要求1所述的方法，其中所述选择性内皮素A(ET-A)受体拮抗剂或抑制剂每日施用至少两次。


17.根据权利要求1所述的方法，其中所述选择性内皮素A(ET-A)受体拮抗剂或抑制剂每周施用至少一次。


18.根据权利要求1所述的方法，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z·罗梅，
申请(专利权)人：天北制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US