安替比林衍生物在制备抑制白色念珠菌的制品中的应用制造技术

本发明专利技术提供一种安替比林衍生物在制备抑制白色念珠菌的制品中的应用。本发明专利技术具体公开了安替比林类衍生物或包含安替比林类衍生物的组合物在制备抑制白色念珠菌的药物、功能性食品、化妆品或清洁用品中的应用，所述安替比林类衍生物如式(I)所示：

【技术实现步骤摘要】
安替比林衍生物在制备抑制白色念珠菌的制品中的应用
本专利技术涉及医药领域，具体涉及安替比林衍生物在制备抑制白色念珠菌的制品中的应用。
技术介绍
公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。白色念珠菌是一种常见的人体致病真菌，在人体免疫力低下时，可造成不同程度的黏膜或系统性感染。随着骨髓和实体器官移植、抗肿瘤药物和免疫抑制剂的应用、广谱抗生素的使用、插管等侵袭性治疗的开展、HIV感染，使得易感人群增多，造成临床真菌发病率越来越高。白色念珠菌依环境不同能够以酵母态和菌丝态两种形态生长，其中酵母态转换为菌丝态生长是白色念珠菌发挥致病的重要因素。菌丝态真菌更易侵袭上皮细胞，逃逸免疫系统的清除，并能形成复杂的被膜结构，难以被抗真菌药物清除，为临床治疗带来很大难度。因而白色念珠菌菌丝形成是重要的毒力因子，被认为是未来抗真菌药物开发的重要靶点。专利技术人发现，目前现有抗真菌药物的靶点大多集中于细胞生长分裂中的一些必要过程，长期使用这些药物使得真菌耐药现象愈加普遍，因而亟需开发新型抗真菌药物。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供了一类安替比林类衍生物(如式(I)所示)，其具有较低的细胞毒活性，并能在较低剂量(该剂量远低于其对人正常细胞产生细胞毒作用的浓度)时抑制白色念珠菌菌丝的形成、和/或抑制白色念珠菌在细胞表面的侵袭以及和/或抑制白色念珠菌被膜形成，从而阻断白色念珠菌对宿主的侵袭，并且该类化合物在小鼠口腔耐药真菌感染模型和小鼠系统性真菌感染模型中均表现出了良好的治疗效果，且不易产生耐药。本专利技术所述安替比林衍生物具有式(I)所示结构：其中，R1、R2各自独立的选自氢、卤素、C1～5的直链或支链的烷基。因此，本专利技术的第一目的在于提供上述安替比林类衍生物或包含上述安替比林类衍生物的组合物在制备抑制白色念珠菌的药物、功能性食品、化妆品或清洁用品中的应用。本专利技术的第二目的在于提供上述安替比林类衍生物或包含上述安替比林类衍生物的组合物在制备抑制白色念珠菌菌丝态形成的药物、功能性食品、化妆品或清洁用品中的应用。本专利技术的第三目的在于提供上述安替比林类衍生物或包含上述安替比林类衍生物的组合物在制备抑制白色念珠菌在细胞表面黏附的药物、功能性食品、化妆品或清洁用品中的应用。以及，本专利技术的第四目的在于提供上述安替比林类衍生物或包含上述安替比林类衍生物的组合物在制备抑制白色念珠菌被膜形成的药物、功能性食品、化妆品或清洁用品中的应用。具体地，本专利技术通过如下技术方案实现：在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一种安替比林类衍生物，其具有式(I)所示结构：其中，R1、R2各自独立的选自氢、卤素、C1～5的直链或支链的烷基。在本专利技术的一些实施方式中，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，尤其选自氯和溴。在本专利技术中，所述C1～5的直链或支链的烷基包括甲基、乙基、丙基(包括正丙基、异丙基)、丁基(包括正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基)等；在本专利技术的一些实施方式中，所述C1～5的直链或支链的烷基为碳链长度不超过3个碳的烷基，优选为甲基和乙基，尤其优选为甲基。在本专利技术的一些实施方式中，R1和R2互不相同。在本专利技术的一些实施方式中，R1选自氢、卤素和甲基；R2选自氢、卤素和甲基。在又一些实施方式中，R1选自氢、溴、氯和甲基；R2选自氢和甲基。在本专利技术较为优选的实施方式中，R1选自卤素和甲基；R2选自氢、卤素和甲基。在本专利技术的一些较优的实施方式中，所述的安替比林类衍生物选自以下化合物：化合物(1)：(Z)-4-((4-(4-溴苯基)-3-苯基噻唑-2(3H)-亚甲基)氨基)-1,5-二甲基-2-苯基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；化合物(2)：(Z)-1,5-二甲基-2-苯基-4-((3-苯基-4-(对甲苯基)噻唑-2(3H)-亚甲基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；化合物(3)：(Z)-1,5-二甲基-2-苯基-4-((4-苯基-3-(对甲苯基)噻唑-2(3H)-亚甲基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；化合物(4)：(Z)-4-((4-(4-溴苯基)-3-(对甲苯基)噻唑-2(3H)-亚甲基)氨基)-1,5-二甲基-2-苯基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；化合物(5)：(Z)-4-((4-(4-氯苯基)-3-(对甲苯基)噻唑-2(3H)-亚甲基)氨基)-1,5-二甲基-2-苯基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮。在本专利技术的第二方面，本专利技术提供了上述安替比林类衍生物或包含该安替比林类衍生物的组合物应用，其包括下述应用中的任一种：上述安替比林类衍生物或包含该安替比林类衍生物的组合物在制备抑制白色念珠菌的药物、功能性食品、化妆品或清洁用品中的应用；上述安替比林类衍生物或包含该安替比林类衍生物的组合物在制备抑制白色念珠菌菌丝态形成的药物、功能性食品、化妆品或清洁用品中的应用；上述安替比林类衍生物或包含该安替比林类衍生物的组合物在制备抑制白色念珠菌在细胞表面黏附的药物、功能性食品、化妆品或清洁用品中的应用；上述安替比林类衍生物或包含该安替比林类衍生物的组合物在制备抑制白色念珠菌被膜形成的药物、功能性食品、化妆品或清洁用品中的应用；上述安替比林类衍生物或包含安替比林类衍生物的组合物在制备用于预防和/或治疗与白色念珠菌感染相关的疾病或病症的药物或清洁用品中的应用。与白色念珠菌感染相关的疾病或病症比如白色念珠菌口腔感染、白色念珠菌系统性感染。本专利技术中所述的白色念珠菌可以为实验室常规菌株、临床分离得到的菌株、唑类敏感菌株或唑类耐药菌株，但并不限于此。本专利技术所述的唑类敏感菌株为对于唑类抗真菌药物具有有效反映的白色念珠菌菌株；所述的唑类耐药菌为具有耐药性的病原菌，在长期的唑类抗真菌药物选择之后出现的对唑类抗真菌药物产生耐药能力的白色念珠菌菌株。本专利技术所述的唑类抗真菌药物包括咪唑类和三唑类衍生物，举例而言，咪唑类如酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑等；三唑类如伊曲康唑、氟康唑等。白色念珠菌能够以三种形态生长，即菌体形态(又称为酵母态，即芽生孢子)、假菌丝形态及菌丝形态(本专利技术所述的菌丝态包括假菌丝形态及菌丝形态，尤其指菌丝形态，有时直接表述为菌丝)；菌体形态呈卵圆形，彼此之间易分离；假菌丝形态是一串形态延长的菌体细胞，细胞间有明显的分界和缢缩，假菌丝易形成分支；菌丝形态是平行延伸的管状菌丝，有细胞间隔，但间隔处没有缢缩，分隔也不是完全封闭的。不同形态的白色念珠菌形成的菌落不相同，其中，菌丝形态和假菌丝形态形成的菌落会侵入琼脂的下层，含有菌丝形态的菌落边缘会延伸出羽毛状突出物。白色念珠菌的菌丝态形成与致病性相关联。感染过程中，白色念珠菌的毒力与其菌丝形态密切相关。白色念珠菌菌丝态形成常伴随毒力因子的表达，比如黏附因子等，并且在巨噬细胞吞噬作用下本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.安替比林类衍生物或包含安替比林类衍生物的组合物在制备抑制白色念珠菌的药物、功能性食品、化妆品或清洁用品中的应用，所述安替比林类衍生物如式(I)所示：/n

【技术特征摘要】
1.安替比林类衍生物或包含安替比林类衍生物的组合物在制备抑制白色念珠菌的药物、功能性食品、化妆品或清洁用品中的应用，所述安替比林类衍生物如式(I)所示：



其中，R1、R2各自独立的选自氢、卤素、C1～5的直链或支链的烷基。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，优选为氯和溴。


3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述C1～5的直链或支链的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基。


4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R1和R2互不相同。


5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R1选自氢、卤素和甲基；R2选自氢、卤素和甲基。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的应用，其特征在于，所述安替比林类衍生物选自以下化合物：
(Z)-4-((4-(4-溴苯基)-3-苯基噻唑-2(3H)-亚甲基)氨基)-1,5-二甲基-2-苯基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
(Z)-1,5-二甲基-2-苯基-4-((3-苯基-4-(对甲苯基)噻唑-2(3H)-亚甲基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
(Z)-1,5-二甲基-2-苯基-4-((4-苯基-3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：常文强，靳雪杨，张明，娄红祥，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37