调节性T细胞耗损剂在制备药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及调节性Ｔ细胞耗损剂在制备药物中的用途，其中所述药物通过耗损患者（包括动物，哺乳动物，特别是人类）的调节性Ｔ细胞而治疗或者预防肿瘤（特别是癌症，例如实体癌）。所述调节性Ｔ细胞耗损剂的例子是抗ＣＤ４↑［＋］抗体，如抗ＣＤ４↑［＋］ＣＤ２５↑［＋］抗体，和ＩＬ２－毒素。本发明专利技术还涉及包含调节性Ｔ细胞耗损剂的药用组合物和使用调节性Ｔ细胞耗损剂或者该药用组合物治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】

本申请主要涉及癌症治疗领域，更具体地涉及用于癌症免疫治疗的方法和组合物。
技术介绍
肿瘤的放射治疗和化疗并不能完全清除肿瘤细胞，同时还损伤了免疫系统。残存的肿瘤细胞(包括转移肿瘤)往往最终夺取了患者的生命。免疫治疗提供了最理想的完全清除残存肿瘤的方法，但是肿瘤往往因免疫系统的激活不足而逃脱免疫系统的攻击。免疫系统的激活不足原因在于浸入免疫组织的肿瘤细胞不足，或缺乏足够强的对浸潤肿瘤的淋巴细胞的活化信号。增加T淋巴细胞对肿瘤的浸润常常带来良好的预后。如何增加对肿瘤的免疫力成为清除肿瘤而又不损伤免疫系统的关键。CD4+CD25+T细胞亚群是被证明在器官特异性自身免疫和慢性感染中T细胞应答的一种有效调节物(Sakaguchi，2004；Shevach，2002；Maloy和Powrie，2001；Casares等人，2003；Golgher等人，2002)。近来的研究支持了这样的观点，即疫苗诱导的抗肿瘤免疫应答的效用受到CD4+CD25+T细胞的限制(Machiels等人，2001；Sutmuller等人，2001；Steitz等人，2001；Yu等人，2003；Houghton等人，2001；Toes等人，1999)。因此，存在着对于更好地了解癌症中涉及的免疫应答组分和机制的需要，和对于基于这种了解的其他癌症疗法的需要。
技术实现思路
本专利技术人已经观察到CD4+CD25+T细胞在人和鼠科动物的肿瘤内的选择性聚集。这些细胞在肿瘤发展的后期阶段构成了肿瘤浸润淋巴细胞的大部分。在此，本专利技术人显示出，在肿瘤内发现了与CD8+T细胞紧密接触的CD4+CD25+T细胞，这些T细胞于体内在局部的肿瘤部位抑制了CD8+T细胞的增殖和干扰素-γ产生。阻断IL-10和TGF-β的作用可以部分地逆转由CD4+细胞引起的抑制。此外，肿瘤内的CD4+细胞的局部耗损(depletion)导致根除完全形成的高攻击性肿瘤，和导致形成长期的抗肿瘤记忆。因此，CD4+CD25+T细胞在肿瘤中保持了这样的环境，即该环境隐藏了肿瘤细胞的免疫原性。该研究举例说明了，由T调节细胞引起的抗肿瘤免疫性的抑制主要出现在肿瘤部位，抑制的局部逆转甚至在肿瘤形成晚期阶段也可以是对于完全形成的癌症的有效治疗。本专利技术的一个方面涉及这样的方法，其包括通过向受试者施用至少一种耗损调节性T细胞(特别是CD4+T细胞)的第一化合物来耗损患有癌症的受试者中的调节性T细胞(特别是CD4+T细胞)。在大多数的实施方案中，该耗损导致受试者的抗癌症免疫性的激活，和引起导向抗癌症的免疫应答。在本专利技术的一些实施方案中，受试者可以具有肿瘤，例如但不限于固体肿瘤。耗损的CD4+T细胞可以位于癌症和/或肿瘤的部位。在一些实施方案中，耗损的CD4+T细胞在肿瘤内。在一些实施方案中，耗损的CD4+T细胞在肿瘤的外部。在其他实施方案中，发现耗损的CD4+T细胞位于肿瘤的内部和外部。耗损可以仅仅局限于接近肿瘤和/或在肿瘤中的CD4+T细胞，或者耗损可以是全身性的。“耗损(depletion)”表示在调节性T细胞(特别是CD4+T细胞)的局部化或全身性群体中的任何减少。“耗损”不要求没有CD4+T细胞保留在受试者中或者在受试者内的一些局部化区域中。此外，“耗损”不要求消灭在受试者的癌症部位内部或接近癌症部位的所有或基本上所有的CD4+T细胞。在本专利技术的大多数实施方案中，“耗损”要求CD4+T细胞群体的足够数量的减少，以引起治疗效果。在某些实施方案中，受试者中的CD8+T细胞相对于CD4+T细胞没有被耗损。在某些实施方案中，CD8+T细胞参与了导向抗癌症的免疫应答。要注意，“受试者中的CD8+T细胞相对于CD4+T细胞没有被耗损”表示，相对于CD4+T细胞群体来说，CD8+T细胞群体的大小相对于受试者中的CD8+T细胞没有耗损的情况没有减少。本专利技术的一些优选的实施方案将会涉及受试者中的CD8+T细胞群体相对于受试者中的CD4+T细胞群体的富集。第一化合物可以是任何目前已知或稍后测定用于耗损CD4+T细胞的化合物。在一些实施方案中，第一化合物是抗CD4抗体。抗体可以是抗人CD4的抗体。抗体可以是单克隆抗体。抗体可以是人源化抗体。在另一些实施方案中，第一化合物是抗CD25抗体或者CD4+CD25+的IL-2毒素。IL-2毒素能够优先耗损CD4+CD25+细胞。在某些实施方案中，该方法进一步定义为向受试者施用至少一种第二化合物。第二组合物可以是CD8+T细胞的激活剂。CD8+T细胞的激活剂可以是抗体，包括但不局限于单克隆抗体和/或人源化抗体。CD8+T细胞的激活剂可以是编码激活CD8+T细胞的肽或蛋白质的核酸。例如，激活剂可以是编码LIGHT的核酸。在某些实施方案中，第二化合物为化疗药物。化疗药物可以是对CD8+T细胞基本上无毒的化疗药物。化疗药物可以是对于CD8+T细胞比对于CD4+T细胞具有更小毒性的化疗药物。第二化合物可以是抗癌疫苗。抗癌疫苗可以是基因疫苗或肽疫苗。第二化合物可以是编码治疗性肽的核酸。在某些实施方案中，第一化合物和第二化合物同时进行递送。在某些实施方案中，第一化合物和第二化合物在不同的时候进行递送。第一化合物根据肿瘤的大小可以60μg-600μg抗CD4抗体的剂量进行施用。这样不会对于全身的CD4细胞产生明显的影响。受试者可以是哺乳动物，包括但不局限于人。癌症可以是任何形式的癌症。例如，在一些情况下，癌症是固体癌症，例如但不局限于乳腺癌、卵巢癌、肺癌、头和颈癌、前列腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、胃癌、脑癌、黑色素瘤、鼻咽癌、皮肤癌或肾癌。癌症可以是转移的癌症，例如转移的乳腺癌。癌症可以是生血细胞的癌症，例如淋巴瘤或白血病。当然，熟练技术人员会理解根据本专利技术可以治疗任何数目的癌症。本专利技术的另一个方面涉及癌症的诊断或预后方法，其包括分析受试者中的CD4+T细胞群体。CD4+T细胞可以位于受试者中的肿瘤内。在某些实施方案中，肿瘤内CD4+T调节细胞的升高的水平表明对于受试者的不良预后。在某些实施方案中，该方法进一步包括分析患有癌症的受试者中的CD8+T细胞群体。相对于正常的CD8+T细胞水平，受试者中CD8+T细胞的升高或正常的水平可以是积极的预后指标和/或癌症的诊断。本专利技术的另一个方面涉及调节性T细胞耗损剂在制备药物中的用途，其中所述药物通过耗损患者(包括动物，哺乳动物，特别是人类)的调节性T细胞而治疗或者预防肿瘤(特别是癌症，例如实体癌)。本专利技术在另一方面涉及药物组合物，它包含调节性T细胞耗损剂作为活性成分，所述药物组合物通过耗损患者(包括动物，哺乳动物，特别是人类)的调节性T细胞而治疗或者预防肿瘤(特别是癌症，例如实体癌)。调节性T细胞耗损剂是任何一种或多种耗损调节性T细胞的化合物、组合物、混合物或者联合制剂。“耗损”一词在上文有说明。调节性T细胞耗损剂包括，但不限于，抗调节性T细胞抗体，如人源化的抗-CD4抗体；或者此处公开的、现有技术已知的或将要被发现的耗损调节性T细胞(特别是CD4+T细胞)的任何其它化合物或者一个或者多个这种化合物的组合。在这些方面，所述调节性T细胞优选是CD4+T细胞，特别是CD4+CD25+T细胞。所述调节性T细胞可以在肿瘤部位处，和/或在肿瘤内，和/本文档来自技高网...

【技术保护点】
调节性Ｔ细胞耗损剂在制备药物中的用途，其中所述药物通过耗损患者（包括动物，哺乳动物，特别是人类）的调节性Ｔ细胞而治疗或者预防肿瘤（特别是癌症，例如实体癌）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：傅阳心，
申请(专利权)人：博尔诚北京科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]