【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备单内酰胺抗生素的化学方法及其中间体专利
本专利技术涉及用于制备单内酰胺(monobactam)抗生素1-(((Z)-(1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氧代-2-(((3S,4R)-2-氧代-4-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-1-磺酸基氮杂环丁烷-3-基)氨基)亚乙基)氨基)氧基)环丙烷羧酸(化合物X)或其盐或其溶剂化物、包括其水合物的方法、工艺步骤和中间体。本专利技术还涉及用于这类方法的中间体。背景在过去的几十年中，抗微生物剂耐药性的频率及其与严重感染性疾病的关系以惊人的速度增加。医院病原体之间耐药性的不断增加尤其令人不安。在美国每年发生的超过200万(医院获得性)感染中，有50-60％由细菌的抗微生物-抗药菌株引起。对常用抗菌剂的高耐药率增加了与医院交叉感染有关的发病率、死亡率和成本。在美国，认为医院交叉感染每年导致或造成超过77,000人死亡，并且每年花费约50至100亿美元。革兰氏阴性耐药的重要原因包括肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)、大肠埃希氏杆菌(Escherichiac...
【技术保护点】
1.用于制备化合物X或其盐或其溶剂化物、包括其水合物的方法，包括使式22的化合物或其盐与式2A的化合物或其盐反应的步骤：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170802 CN PCT/CN2017/0956171.用于制备化合物X或其盐或其溶剂化物、包括其水合物的方法，包括使式22的化合物或其盐与式2A的化合物或其盐反应的步骤：
2.用于制备化合物22或其盐的方法，包括使式(IB)的化合物与式21的化合物
在溶剂存在下、与碱和偶联剂反应的步骤，其中M+为氢或成盐阳离子。
3.用于制备化合物X或其盐或其溶剂化物、包括其水合物的方法，包括根据权利要求2制备化合物22或其盐的过程和根据权利要求1使化合物22与化合物2A反应。
4.权利要求2的方法，其中所述溶剂包含一种或多种溶剂，其选自四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、芳族烃、乙腈、2-甲基四氢呋喃、水或其混合物，优选所述溶剂为二甲基甲酰胺。
5.权利要求2或4的方法，其中所述碱选自K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、DIPEA、NMM、DMAP、Et3N，优选所述碱为Et3N。
6.权利要求2、4-5任一项的方法，其中所述偶联剂为一种或多种偶联剂，其选自N,N′-羰基二咪唑、氯甲酸乙酯、2-乙氧基-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、氯甲酸异丁酯、氯甲酸异丙烯酯、三甲基乙酰氯、2,4,6-三氯苯甲酰氯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸4-硝基苯酯、氰尿酰氯、草酰氯、二甲基甲酰胺/POCI3(Vilsmeier试剂)、N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、有机磷试剂、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、2-溴-1-乙基-吡啶鎓四氟硼酸盐(BEP)、三(二甲基氨基)苯并三唑-1-基氧基磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、7-氮杂苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(AOP)，优选所述偶联剂为有机磷试剂，最优选为二苯基次膦酰氯。
7.权利要求2或3的方法，其中式(IB)的化合物由式(I)化合物制备，包括使式(I)化合物脱保护的步骤，
其中PG为氮保护基，M+为氢或成盐阳离子。
8.权利要求7的方法，其中氮保护基PG为苄氧羰基、芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基或苄基。
9.权利要求7或8的方法，其中式(I)化合物的脱保护通过在催化剂和氢存在下的还原进行，其中所述催化剂选自阮内镍、Pt/C、Rh/C、Pd/Al2O3、Pd/CaCO3、RhCl(PPh3)3、Lindlar催化剂、PtO2、Pd/C、[Rh(cod)(PPh3)2]+、[Ir(cod)(PCy3)(Py)]+、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Zn、Fe、Sm、NiCl2、Ni(OAc)2、CoCl2、ZrCl4或TiCl3。
10.权利要求9的方法，其中催化剂为Pd/C。
11.权利要求7-10任一项的方法，其中氮保护基PG为苄氧羰基。
12.权利要求7的方法，其中式(I)化合物具有式(IA)，
13.用于制备式(IV)化合物的方法，
包括在不对称还原条件下还原式(VII)化合物的步骤，产生式(VIIc)的化合物或其盐，
其中PG为氮保护基，R为支链或直链C1-C7烷基、苄基或C1-C4-烷氧基取代的苄基，且X选自卤化物、羧酸盐和磺酸盐。
14.权利要求13的方法，其中不对称还原条件牵涉使用手性金属催化剂和氢。
15.权利要求14的方法，其中手性金属催化剂为(S)-BINAPRuCl2。
16.权利要求13-15任一项的方法，还包括下列步骤：
(ii)保护式(VIIc)化合物中的NH2基，产生式(VIIe)的化合物，
其中PG为氮保护基，且R如权利要求13中所定义，
(iii)使式(VIIe)化合物与氨源反应，得到式(IV)化合物。
17.权利要求16的方法，其中步骤(iii)的氨源为氨。
18.权利要求16的方法，其中式(VIIe)化合物具有式(VIIe-1)，
19.用于制备式(I)化合物的方法，
包括根据权利要求13-18任一项制备式(IV)化合物或其盐的方法，还包括下列步骤：
(iv)将式(IV)化合物转化成式(III)化合物，
其中PG为氮保护基，LG为-SO2T，其中T选自C4F9、CF3、F、C6H4CH3、CH3和C6H6，
(v)使式(III)化合物在溶剂中与碱反应，随后添加卤代磺酸、优选氯磺酸和成盐试剂，产生式(II)化合物，
其中M+为氢或成盐阳离子，且LG和PG如对式(III)化合物所定义，
(vi)使式(II)化合物在溶剂中与碱、优选在流动制备条件下反应，产生式(I)的化合物。
20.权利要求19的方法，其中式(III)化合物在步骤(iv)中通过使式(IV)化合物在溶剂中与碱和磺酰卤、优选式(A)的磺酰氯反应得到，
其中T如权利要求19中所定义。
21.权利要求19-20任一项的方法，其中步骤(iv)、(v)、(vi)的溶剂包含一种或多种极性溶剂，其选自四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、芳族烃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2-甲基-四氢呋喃、4-甲酰基吗啉或其混合物。
22.权利要求19-21任一项的方法，其中步骤(i...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈礼科，张志明，费仲波，蒋群，李磊，李斌，T·鲁赫，王浩，伍全兵，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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