一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用。该化合物如式I所示，其在分子水平对CDK不同的亚型具有较高的抑制活性高，其在细胞水平对乳腺癌细胞的抑制活性较佳，其在动物水平对与周期蛋白依赖性激酶活性相关的肿瘤细胞也具有显著的抑制增殖作用，而且其对于人、鼠等的肝微粒体稳定性良好，代谢酶无明显抑制，大小鼠体内吸收性质好，生物利用度高，具有较好的成药性。

A nitrogen-containing heterocyclic compound, its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用
本专利技术提供了一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用。
技术介绍
肿瘤是一类细胞周期性疾病(CellCycleDisease,CCD)，调节或阻断细胞周期是治疗肿瘤的途径之一。目前，已发现的与细胞周期调控有关的分子很多，其中细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-Dependent-Kinases,CDKs)是细胞周期调控网络的核心分子。CDKs为催化亚单位，是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶，作为细胞内重要的信号转导分子，和周期素(cyclin)形成的CDK-cyclin复合物，参与细胞的生长、增殖、休眠和凋亡。细胞周期调节蛋白在细胞增殖调控中发挥重要作用，在肿瘤细胞中，G1期周期素和CDK失常是最频繁的，可能有多种机制参与这些变化。这些变化常常通过肿瘤基因的活化和肿瘤抑制基因的沉默引起肿瘤发生。恶性细胞通过遗传和渐生机制影响细胞周期调控蛋白的表达，引起周期素的过表达和CDK抑制剂表达的丢失，随之而来的是CDK活性的失控。在过去的20年中，以CDK激酶为肿瘤治疗靶点的药物开发得到了广泛的关注。但由于早期发现的CDK抑制剂对各CDK家族亚型抑制活性不高，或缺乏一定的选择性，或体内吸收不佳等情况而限制了临床的应用。近些年，由于提高了CDK抑制剂对于各CDK家族亚型的选择性或者提高了CDK激酶的抑制活性，使得这一领域的药物研发再次成为热点。CDK4/6在许多肿瘤中均过度活跃，导致细胞增殖失控。抑制CDK4/6可以实现从信号通路的下游抑制细胞增殖。目前CDK4/6靶点是一个竞争很激烈的研发领域。辉瑞公司的CDK4/6抑制剂Palbociclib，礼来公司的Abemaciclib和诺华公司的Ribociclib相继在美国上市，还有一些CDK4/6抑制剂在临床上进行其他多种癌症的治疗研究。为了更好的满足市场需求，达到更好的肿瘤治疗效果，本领域需要研究开发新的高效低毒、抗耐药性、具有临床应用价值的CDK激酶抑制剂。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是现有的CDK抑制剂的结构类型较少，为此，本专利技术提供了一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用。该化合物在分子水平对CDK不同的亚型具有较高的抑制活性高，其在细胞水平对乳腺癌细胞的抑制活性较佳，其在动物水平对与周期蛋白依赖性激酶活性相关的肿瘤细胞也具有显著的抑制增殖作用，而且其对于人、鼠等的肝微粒体稳定性良好，代谢酶无明显抑制，大小鼠体内吸收性质好，生物利用度高，具有较好的成药性。本专利技术提供了一种如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药；其中，RA为R1、R9a、R9b、R9c和R9d独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或R1-1取代的C1～C8烷基、未取代或R1-2取代的C2～C8烯基、未取代或R1-3取代的C2～C8炔基、未取代或R1-4取代的C1～C8烷氧基、未取代或R1-5取代的C3～C8环烷基、未取代或R1-6取代的C1～C8杂环烷基、未取代或R1-7取代的C6～C14芳基、未取代或R1-8取代的C1～C14杂芳基、-NR1-9R1-10、-OR1-11、-SR1-12、-C(＝O)R1-13、-C(＝O)OR1-14或-C(＝O)NR1-15R1-16；R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15和R1-16独立地为氢、未取代或R1-9-1取代的C1～C8烷基、未取代或R1-9-2取代的C3～C8环烷基、未取代或R1-9-3取代的C1～C8杂环烷基、或、未取代或R1-9-4取代的C1～C14杂芳基；R2和R3独立地为氢、卤素、未取代或R2-1取代的C1～C8烷基、未取代或R2-2取代的C3～C8环烷基、或、未取代或R2-3取代的C1～C8杂环烷基；R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢、未取代或R4-1取代的C1～C8烷基、未取代或R4-2取代的C3～C8环烷基、未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基、或、-(CH2)n-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)；n为1、2或3；X为N或CH；R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9-1、R1-9-2、R1-9-3、R1-9-4、R2-1、R2-2、R2-3、R4-1、R4-2、R4-3和R4-4独立地为卤素、羟基、氨基、-NR1-1-1R1-1-2、巯基、氰基、氧代(＝O)、硝基、C1～C8烷基、C2～C8烯基，C2～C8炔基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷巯基、C3～C8环烷基、C2～C6酰基、C2～C6酰胺基、C2～C6醚基或C1～C8杂环烷基；p、m和q独立地为1、2或3；R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6和R1-1-7独立地为C1～C8烷基；当所述的R1、R9a、R9b、R9c、R9d、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9-1、R1-9-2、R1-9-3、R1-9-4、R2-1、R2-2、R2-3、R4-1、R4-2、R4-3或R4-4为“C1～C8杂环烷基”或“C1～C14杂芳基”时，其中的“杂”独立地为O、P、B、Si、S、S(＝O)、S(＝O)2或N，其中的“杂”的个数独立地为1个、2个或3个。在本专利技术的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：RA为在本专利技术的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：RA为在本专利技术的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：当R1、R9a、R9b、R9c或R9d为未取代或R1-6取代的C1～C8杂环烷基时，所述的C1～C8杂环烷基可为“含一个N原子的C3～C6杂环烷基”，又可为氮杂环丁基、氮杂环戊基或氮杂环己基，还可为氮杂环丁-1-基、氮杂环戊-1-基或氮杂环己-1-基。在本专利技术的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药；/n

【技术特征摘要】
20181012 CN 20181118918261.一种如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药；



其中，RA为
R1、R9a、R9b、R9c和R9d独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或R1-1取代的C1～C8烷基、未取代或R1-2取代的C2～C8烯基、未取代或R1-3取代的C2～C8炔基、未取代或R1-4取代的C1～C8烷氧基、未取代或R1-5取代的C3～C8环烷基、未取代或R1-6取代的C1～C8杂环烷基、未取代或R1-7取代的C6～C14芳基、未取代或R1-8取代的C1～C14杂芳基、-NR1-9R1-10、-OR1-11、-SR1-12、-C(＝O)R1-13、-C(＝O)OR1-14或-C(＝O)NR1-15R1-16；
R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15和R1-16独立地为氢、未取代或R1-9-1取代的C1～C8烷基、未取代或R1-9-2取代的C3～C8环烷基、未取代或R1-9-3取代的C1～C8杂环烷基、或、未取代或R1-9-4取代的C1～C14杂芳基；
R2和R3独立地为氢、卤素、未取代或R2-1取代的C1～C8烷基、未取代或R2-2取代的C3～C8环烷基、或、未取代或R2-3取代的C1～C8杂环烷基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢、未取代或R4-1取代的C1～C8烷基、未取代或R4-2取代的C3～C8环烷基、未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基、或、-(CH2)n-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)；
n为1、2或3；
X为N或CH；
R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9-1、R1-9-2、R1-9-3、R1-9-4、R2-1、R2-2、R2-3、R4-1、R4-2、R4-3和R4-4独立地为卤素、羟基、氨基、-NR1-1-1R1-1-2、巯基、氰基、氧代、硝基、C1～C8烷基、C2～C8烯基，C2～C8炔基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷巯基、C3～C8环烷基、C2～C6酰基、C2～C6酰胺基、C2～C6醚基或C1～C8杂环烷基；
p、m和q独立地为1、2或3；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6和R1-1-7独立地为C1～C8烷基；
当所述的R1、R9a、R9b、R9c、R9d、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9-1、R1-9-2、R1-9-3、R1-9-4、R2-1、R2-2、R2-3、R4-1、R4-2、R4-3或R4-4为“C1～C8杂环烷基”或“C1～C14杂芳基”时，其中的“杂”独立地为O、P、B、Si、S、S(＝O)、S(＝O)2或N，其中的“杂”的个数独立地为1个、2个或3个。


2.如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，当R1、R9a、R9b、R9c或R9d为未取代或R1-6取代的C1～C8杂环烷基时，所述的C1～C8杂环烷基为“含一个N原子的C3～C6杂环烷基”；
和/或，当R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15或R1-16为未取代或R1-9-2取代的C3～C8环烷基时，所述的C3～C8环烷基为C3～C7环烷基；
和/或，当R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15或R1-16为未取代或R1-9-1取代的C1～C8烷基时，所述的C1～C8烷基为C1～C4烷基；
和/或，当R2或R3为未取代或R2-1取代的C1～C8烷基时，所述的C1～C8烷基为C1～C4烷基；
和/或，当R4、R5、R6、R7或R8为未取代或R4-2取代的C3～C8环烷基时，所述的C3～C8环烷基为C3～C6环烷基；
和/或，当R4、R5、R6、R7或R8为未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基时，所述的C1～C8杂环烷基为“杂原子数为1～3个，杂原子为O、P和N中的一种或多种的C4～C7杂环烷基”；
和/或，当R4、R5、R6、R7或R8为未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基时，所述的C1～C8杂环烷基为单环、螺环或桥环；
和/或，当R4、R5、R6、R7或R8为-(CH2)n-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)时，所述的C1～C8杂环烷基为“杂原子数为1～2个，杂原子为N的C4～C5杂环烷基”；
和/或，当R4、R5、R6、R7或R8为-(CH2)n-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)时，所述的C1～C8杂环烷基为螺环或桥环；
和/或，当R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9-1、R1-9-2、R1-9-3、R1-9-4、R2-1、R2-2、R2-3、R4-1、R4-2、R4-3或R4-4为C1～C8烷基时，所述的C1～C8烷基为C1～C4烷基；
和/或，当R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9-1、R1-9-2、R1-9-3、R1-9-4、R2-1、R2-2、R2-3、R4-1、R4-2、R4-3或R4-4为C2～C6酰基时，所述的C2～C6酰基为C2～C4酰基；
和/或，当R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6或R1-1-7为C1～C8烷基时，所述的C1～C8烷基为C1～C4烷基。


3.如权利要求2所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，当R1、R9a、R9b、R9c或R9d为未取代或R1-6取代的C1～C8杂环烷基时，所述的C1～C8杂环烷基为氮杂环丁基、氮杂环戊基或氮杂环己基；
和/或，当R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15或R1-16为未取代或R1-9-2取代的C3～C8环烷基时，所述的C3～C8环烷基为环戊基；
和/或，当R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15或R1-16为未取代或R1-9-1取代的C1～C8烷基时，所述的C1～C8烷基为甲基或乙基；
和/或，当R2或R3为未取代或R2-1取代的C1～C8烷基时，所述的C1～C8烷基为甲基或乙基；
和/或，当R4、R5、R6、R7或R8为未取代或R4-2取代的C3～C8环烷基时，所述的C3～C8环烷基为环己基；
和/或，当R4、R5、R6、R7或R8为未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基时，所述的C1～C8杂环烷基为“杂原子数为1～2个，杂原子为N的C4～C5杂环烷基”；
和/或，当R4、R5、R6、R7或R8为-(CH2)n-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)时，所述的C1～C8杂环烷基为氮杂环戊基或氮杂环己基；
和/或，当R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9-1、R1-9-2、R1-9-3、R1-9-4、R2-1、R2-2、R2-3、R4-1、R4-2、R4-3或R4-4为C1～C8烷基时，所述的C1～C8烷基为甲基、乙基或异丙基；
和/或，当R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9-1、R1-9-2、R1-9-3、R1-9-4、R2-1、R2-2、R2-3、R4-1、R4-2、R4-3或R4-4为C2～C6酰基时，所述的C2～C6酰基为乙酰基；
和/或，当R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6或R1-1-7为C1～C8烷基时，所述的C1～C8烷基为甲基或乙基。


4.如权利要求3所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，当R1、R9a、R9b、R9c或R9d为未取代或R1-6取代的C1～C8杂环烷基时，所述的C1～C8杂环烷基为氮杂环丁-1-基、氮杂环戊-1-基或氮杂环己-1-基；
和/或，当R4、R5、R6、R7或R8为未取代或R4-2取代的C3～C8环烷基时，所述的“未取代或R4-2取代的C3～C8环烷基”为
和/或，当R4、R5、R6、R7或R8为未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基时，所述的C1～C8杂环烷基为氮杂环戊-1-基、氮杂环己-1-基、氮杂环戊-2-基、氮杂环己-2-基、氮杂环戊-3-基、氮杂环己-3-基或氮杂环己-4-基；
和/或，当R4、R5、R6、R7或R8为-(CH2)n-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)时，所述的C1～C8杂环烷基为氮杂环戊-2-基或氮杂环己-2-基。


5.如权利要求4所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏广新，王倩，翟雄，张霖，石辰，霍国永，廖雪梅，毛煜，刘彦君，
申请(专利权)人：上海医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31