本发明专利技术分案申请涉及医药技术领域。本发明专利技术公开了Trop2阳性疾病治疗的化合物及方法，化合物为抗体‑药物偶联物(ADC)。本发明专利技术中的ADC包含与强细胞毒性的美登木素生物碱药物偶联的抗Trop2抗体，能特异性地将细胞毒素靶向递送至疾病组织，同时去岩藻糖修饰的抗体显著增强了其介导的ADCC效应，协同增强了ADC的抗肿瘤效应，ADC主要用于靶向治疗人Trop2阳性的肿瘤疾病。本发明专利技术也提供了这些化合物的制备以及将其用于诊断和治疗诸如恶性肿瘤的方法。
Compounds and methods for treatment of trop2 positive diseases
The case division application of the invention relates to the technical field of medicine. The invention discloses a compound and a method for the treatment of a trop2 positive disease. The compound is an antibody \u2011 drug coupling compound (ADC). The ADC in the invention contains an anti trop2 antibody coupled with a highly cytotoxic Meideng alkaloid drug, which can specifically deliver the cytotoxin to the disease tissue, while the anti fucose modified antibody significantly enhances its mediated ADCC effect and synergistically enhances the anti-tumor effect of the ADC. The ADC is mainly used for targeting the treatment of human trop2 positive tumor diseases. The invention also provides the preparation of these compounds and methods for their use in the diagnosis and treatment of, for example, malignant tumors.
【技术实现步骤摘要】
Trop2阳性疾病治疗的化合物及方法本分案申请的母案申请日为2018年8月10日，申请号为201810907671.4，专利技术名称为“Trop2阳性疾病治疗的化合物及方法”。
本专利技术涉及一类能与Trop2(TACSTD2)结合的抗体、Trop2抗原结合单元、多肽和免疫偶联物等化合物。本专利技术也涉及将这些Trop2结合分子用于诊断和治疗诸如恶性肿瘤的方法。
技术介绍
人滋养层细胞表面抗原2(Humantrophoblastcellsurfaceantigen2，人Trop-2)是由TACSTD2基因编码的40kDa跨膜糖蛋白(CytogenetCellGenet.92：164-65(2001))。Trop2最早鉴定于人滋养层绒毛癌细胞系(ProcNatlAcadSciUSA.78：5147-50(1981))，其胞内尾巴在控制许多调节细胞功能(如细胞-细胞粘附，细胞增殖和细胞迁移等)的信号通路中发挥着重要的作用(Oncogene.32:1594–600(2013)；DevDyn.244:99–109(2015))。Trop2蛋白常过表达于许多上皮肿瘤中(JHistochemCytochem.59:701–10(2011)；Oncogene.32:222–33(2013))。有研究认为可将其作为前列腺癌干细胞的标志物(ProcNatlAcadSciUSA.105:20882–87(2008))，特别是在肿瘤的起始和发展过程中。Trop2过表达被认为与肿瘤恶性侵袭表型及糟糕的预后有关(PLoSONE.9:e96993(2014)；PLoSONE.8:e75864(2013)；ClinCancerRes.12:3057–63(2006)，所有这些使Trop2成为受关注的候选诊断和预后标志物。当前，Trop2也被用作肿瘤治疗的靶标，因为一个抗Trop2的抗体-药物偶联物(antibody-drugconjugate，ADC)正在用于患者治疗多种转移性肿瘤，包括三阴乳腺癌(triple-negativebreastcancer，TNBC)、非小细胞肺癌和小细胞肺癌(Oncotarget6:22496-512(2015))。利用人源化RS7抗体靶向Trop2的ADC的临床作用研究已在开展(http://ClinicalTrials.govnumberNCT01631552)，用作改善三阴乳腺癌(Triple-negativebreastcancer，TNBC)的潜在药物。该ADC称为IMMU-132，由于使用中等毒性的药物SN-38，因此药物与单克隆抗体(mAb)的缀合必须具有高得多的比例(～8：1)才能达到有效性。然而，由于IMMU-132使用的是中等稳定的连接子，人血清中SN-38从IMMU-132上释放半衰期约为24h；此外，IMMU-132在人和小鼠中的消除速率较快，其消除半衰期约为11h，平均滞留时间约为15.4h，这些都预示IMMU-132在临床治疗中的用药频率会很高。尽管IMMU-132在多种上皮实体瘤中表现出令人鼓舞的效果，但其剂量限制性副作用-嗜中性粒细胞减少症的发病率高达58％，同时，使用IMMU-132常伴有严重的腹泻产生，这也常见于诸如SN-38等拓扑异构酶抑制剂的使用过程。与之相比，使用稳定的连接子的Batansine-0808预计会拥有较长的平均滞留时间和较低的用药频率；此外，定点偶联技术在提高ADC产品均一性的同时也能改善其体内过程。由此可见，研究更为有效和安全的靶向Trop2的药物技术迫在眉睫。美登木素生物碱是抑制微管蛋白聚合的高细胞毒化合物(Remillard等，Science189，1002-1005(1975))。美登素最早由Kupchan等从东非灌木Maytenusserrata分离得到(J.Am.Chem.Soc.94：1354-1356(1972))。美登木素生物碱，包括美登醇及美登醇C-3酯也可由某些微生物产生(U.S.Pat.No.4,151,042)。具有不同细胞毒性的美登醇的各种类似物也可由合成化学制备(forreviewseeChem.Pharm.Bull.52(1)1-26(2004))。美登木素生物碱的实例包括美登素﹑DM1﹑DM3及DM4。美登素为一种强有力的有丝分裂抑制剂并且在实体鼠源肿瘤模型中对多种肿瘤，包括路易斯(Lewis)肺癌和B-16黑素瘤展现显著的抑制活性。据报道，美登素在浓度低至10-7μg/mL可以抑制人类急性淋巴细胞白血病C.E.M.系(Wolpert-DeFillippes等，Biochem.Pharmacol.1735-1738(1975))。业已证明，其细胞毒性比传统化疗试剂如甲氨蝶呤(methotrexate)﹑柔红霉素(daunorubicin)和长春新碱(vincristine)高100到1000倍(U.S.Pat.No.3,896,111)。安丝菌素是一种细菌美登木素生物碱，与美登素有着相似的活性谱和效应剂量范围。其抑制P388白血病的日剂量低至0.8g/kg。安丝菌素P3(AP3)对许多肿瘤细胞系均有效(综述参考Alkaloids,2:149-204(1984)；Chem.Pharm.Bull.52(1):1-26(2004))。研究发现，美登醇C-3酯连N-甲基-L-丙氨酸衍生物比对应酯上为单纯的羧酸有更强的毒性，同时，其毒性为其对应的N-甲基-D-丙氨酸差向异构体的100多倍(U.S.Pat.Nos.4,137,230；4,260,608；Kawai,etal.,Chem.Pharm.Bull.32:3441-3451(1984)；Widdison,etal.,J.Med.Chem.49:4392-4408(2006))。由于其高毒性性质及体外抗多种癌细胞系活性，美登木素生物碱有望能治疗多种不同的癌症。然而，其毒性也使得这类化合物在人类临床试验中不是令人满意的，因为其副作用对很多患者是无法忍受的(Issel等，CancerTreat.Rev.199-207(1978))。因此，人们通过将毒性药物偶联到单克隆抗体上靶向传递毒性药物至肿瘤细胞，以降低毒副作用。ADC由三个关键元素组成：抗体﹑连接子和药物。特定抗体和药物的选择取决于特定疾病，其对药物的有效性和安全性有重大影响。连接子的稳定性及药物偶联到抗体的方法对ADC药物开发成功或失败起决定性作用。抗体药物偶联物的疗效部分取决于各种参数的组合，不仅包括抗体的特异性、药物的药效强度和ADC的偶联方式，而且包括连接子的稳定性或其对断裂的敏感性﹑细胞表面激发内化﹑转运和随后有效细胞毒性“弹头”的释放。因此，即便针对同一靶点，不同的药物，或不同的连接子，或针对同一靶标的不同抗体，乃至相同的抗体不同的偶联方式，ADC的应用性和有效性都可能有显著性差异。。
技术实现思路
在一个实施方案中，本专利技术提供的是与美登木素生物碱偶联的抗Trop2抗体，用于靶向病患细胞或组织。该抗Trop2抗体可与病患细胞或组织上的一种抗原相结合。偶联到抗体上的药物可对抗原表达细胞产生本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式Ic的化合物：/n
【技术特征摘要】
20170811 CN 20171068716161.式Ic的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中p选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
“Anti-Trop2”为抗Trop2(TACSTD2)抗体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述p选自2、3、4、5或6。
3.式Ic的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中所述p选自2。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于，其中偶联的药物N2’-去乙酰基-N2’-(6－马来酰亚胺基－1-氧代己基)-美登素是通过共价方式与抗体结合。
5.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其特征在于，所述抗Trop2抗体为包含如SE...
【专利技术属性】
技术研发人员：汤伟佳，黄小阳，俞金泉，欧子强，彭贤，杨依丽，李胜峰，秦超，
申请(专利权)人：百奥泰生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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