使用MDM2抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂的组合治疗方法技术

旨在提供治疗癌症的药物和方法，包括组合的具有MDM2抑制活性的化合物和DNA甲基转移酶抑制剂。本发明专利技术提供一种药物，其包含组合的(3'R,4'S,5'R)‑N‑[(3R,6S)‑6‑氨基甲酰基四氢‑2H‑吡喃‑3‑基]‑6"‑氯‑4'‑(2‑氯‑3‑氟吡啶‑4‑基)‑4,4‑二甲基‑2"‑氧代‑1",2"‑二氢二螺[环己烷‑1,2'‑吡咯烷‑3',3"‑吲哚]‑5'‑甲酰胺或其药学上可接受的盐和DNA甲基转移酶抑制剂，以及提供组合使用所述化合物或其盐和DNA甲基转移酶抑制剂的治疗方法。

Combination therapy with MDM2 inhibitor and DNA methyltransferase inhibitor

The aim is to provide drugs and methods for cancer treatment, including combinations of compounds with MDM2 inhibitory activity and DNA methyltransferase inhibitors. \u672c\u53d1\u660e\u63d0\u4f9b\u4e00\u79cd\u836f\u7269\uff0c\u5176\u5305\u542b\u7ec4\u5408\u7684(3'R,4'S,5'R)\u2011N\u2011[(3R,6S)\u20116\u2011\u6c28\u57fa\u7532\u9170\u57fa\u56db\u6c22\u20112H\u2011\u5421\u5583\u20113\u2011\u57fa]\u20116\\u2011\u6c2f\u20114'\u2011(2\u2011\u6c2f\u20113\u2011\u6c1f\u5421\u5576\u20114\u2011\u57fa)\u20114,4\u2011\u4e8c\u7532\u57fa\u20112\\u2011\u6c27\u4ee3\u20111\,2\\u2011\u4e8c\u6c22\u4e8c\u87ba[\u73af\u5df1\u70f7\u20111,2'\u2011\u5421\u54af\u70f7\u20113',3\\u2011\u5432\u54da]\u20115'\u2011\u7532\u9170\u80fa\u6216\u5176\u836f\u5b66\u4e0a\u53ef\u63a5\u53d7\u7684\u76d0\u548cDNA\u7532\u57fa\u8f6c Transferase inhibitors, as well as treatment methods providing a combination of the compounds or their salts and DNA methyltransferase inhibitors.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用MDM2抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂的组合治疗方法
本专利技术涉及治疗癌症的药物和方法，包括组合具有鼠双微体2（MDM2）抑制活性的化合物和DNA甲基转移酶抑制剂。
技术介绍
已知p53是抑制细胞癌变的重要因子。p53是一种转录因子，其响应各种应激诱导参与细胞周期和细胞凋亡的基因的表达。p53被认为通过其转录调节功能抑制细胞的癌变。事实上，在约一半的人类癌症病例中观察到p53基因的缺失或突变。同时，已知鼠双微体2（MDM2）（一类E3泛素连接酶）的过表达是一种癌变因素。MDM2是一种蛋白质，其表达由p53诱导。MDM2通过以下方式来负调节p53：与p53的转录活性结构域结合从而降低p53的转录活性，将p53从细胞核中输出，并通过作为针对p53的泛素连接酶进一步介导p53的降解。因此，认为在MDM2过表达的细胞中促进p53的功能失活和p53的降解，导致癌变（非专利文献1）。关注MDM2的这种功能，已经尝试了许多使用抑制MDM2对p53功能的抑制的物质作为候选抗肿瘤剂的方法。已经报道了靶向MDM2-p53结合位点的MDM2抑制剂的实例，其包括螺羟吲哚衍生物（专利文献1至15和非专利文献1至3），吲哚衍生物（专利文献16），吡咯烷-2-甲酰胺衍生物（专利文献17），吡咯烷酮衍生物（专利文献18），异吲哚啉酮衍生物（专利文献19和非专利文献4）和二螺吡咯烷化合物（专利文献20）。近年来，表观基因组异常作为一种新的癌变机制受到关注。已经发现，除了DNA序列异常之外，诸如DNA高甲基化或组蛋白高度修饰（hypermodification）的表观基因组异常与肿瘤抑制基因的失活或致癌基因的异常活化密切相关。正在开发关注表观基因组异常的药物产品（表观基因组药物）（非专利文献5至7）。DNA甲基转移酶是一种催化DNA甲基化的酶。已经报道了各种肿瘤中DNA甲基转移酶的异常活化，并且DNA甲基转移酶是表观基因组药物的最知名的靶标之一。从很久以前就已知核苷类似物如阿扎胞苷和地西他滨作为合成核酸抑制剂。然而，后来发现这些药物通过抑制DNA甲基转移酶将高度甲基化状态恢复到其正常状态。因此，阿扎胞苷在2004年和地西他滨在2006年被美国FDA批准为表观基因组药物。还已经越来越多地研究了诸如阿扎胞苷和地西他滨的DNA甲基转移酶抑制剂与其他抗癌剂的组合使用（非专利文献5）。引用列表专利文献专利文献1:WO2006/091646专利文献2:WO2006/136606专利文献3:WO2007/104664专利文献4:WO2007/104714专利文献5:WO2008/034736专利文献6:WO2008/036168专利文献7:WO2008/055812专利文献8:WO2008/141917专利文献9:WO2008/141975专利文献10:WO2009/077357专利文献11:WO2009/080488专利文献12:WO2010/084097专利文献13:WO2010/091979专利文献14:WO2010/094622专利文献15:WO2010/121995专利文献16:WO2008/119741专利文献17:WO2010/031713专利文献18:WO2010/028862专利文献19:WO2006/024837专利文献20:WO2012/121361专利文献21:WO2008/039218专利文献22:WO2013/059738非专利文献非专利文献1:J.Am.Chem.Soc.,2005,127,10130-10131非专利文献2:J.Med.Chem.,2006,49,3432-3435非专利文献3:J.Med.Chem.,2009,52,7970-7973非专利文献4:J.Med.Chem.,2006,49,6209-6221非专利文献5:TrendsPharmacol.Sci.,2010,31,536-546非专利文献6:DrugDiscov.Today,2011,16,418-425非专利文献7:Cell.Signal.,2011,23,1082-1093。专利技术概述技术问题本专利技术提供治疗癌症的药物和方法，其包括组合具有MDM2抑制活性的化合物和DNA甲基转移酶抑制剂。本专利技术提供了用于治疗癌症的具有极高抗肿瘤效果的优异药物和方法。问题的解决方案作为广泛研究的结果，本专利技术人发现组合使用作为具有MDM2抑制活性的化合物的(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧代-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐与作为DNA甲基转移酶抑制剂的阿扎胞苷或地西他滨特别产生优异的抗肿瘤效果，并完成了本专利技术。具体而言，本专利技术涉及以下[1]至[22]：[1]一种用于癌症治疗的药物，其包含组合施用的(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧代-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和DNA甲基转移酶抑制剂。[2]根据[1]的药物，其中所述(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧代-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和所述DNA甲基转移酶抑制剂分别作为活性成分包含在不同的制剂中，并在相同时间或不同时间施用。[3]根据[1]的药物，其中所述(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧代-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和所述DNA甲基转移酶抑制剂包含在单一制剂中。[4]根据[1]的药物，其中所述药物是包含所述(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧代-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和所述DNA甲基转移酶抑制剂的药盒制剂。[5]治疗癌症的方法，包括组合施用(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧代-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和DNA甲基转移酶抑制剂。[6]根据[5]的治疗方法，其中所述(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于癌症治疗的药物，其包含组合施用的(3'R,4'S,5'R)‑N‑[(3R,6S)‑6‑氨基甲酰基四氢‑2H‑吡喃‑3‑基]‑6"‑氯‑4'‑(2‑氯‑3‑氟吡啶‑4‑基)‑4,4‑二甲基‑2"‑氧代‑1",2"‑二氢二螺[环己烷‑1,2'‑吡咯烷‑3',3"‑吲哚]‑5'‑甲酰胺或其药学上可接受的盐和DNA甲基转移酶抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.17 JP 2016-2037181.用于癌症治疗的药物，其包含组合施用的(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧代-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和DNA甲基转移酶抑制剂。2.根据权利要求1的药物，其中所述(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧代-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和所述DNA甲基转移酶抑制剂分别作为活性成分包含在不同的制剂中，并在相同时间或不同时间施用。3.根据权利要求1的药物，其中所述(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧代-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和所述DNA甲基转移酶抑制剂包含在单一制剂中。4.根据权利要求1的药物，其中所述药物是包含所述(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧代-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和所述DNA甲基转移酶抑制剂的药盒制剂。5.治疗癌症的方法，包括组合施用(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧代-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和DNA甲基转移酶抑制剂。6.根据权利要求5的治疗方法，其中所述(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧代-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和所述DNA甲基转移酶抑制剂分别作为活性成分包含在不同的制剂中，并在相同时间或不同时间施用。7.根据权利要求5的治疗方法，其中所述(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧代-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺或其药学上可接受的盐和所述DNA甲基转移酶抑制剂包含在单一制剂中。8.根据权利要求5的治疗方法，其中施用包含所述(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧代-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：关刚彦，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP