用于治疗脓毒症的西司他丁制造技术

本发明专利技术涉及脓毒症和脓毒症相关急性肾损伤(SA‑AKI)的治疗。更具体地，本发明专利技术涉及西司他丁，其用于治疗哺乳动物对象脓毒症和/或SA‑AKI并降低其相关死亡率的方法。本发明专利技术还涉及治疗脓毒症和/或SA‑AKI的方法；和用于本发明专利技术方法的药物组合物。

Cilastatin for the treatment of sepsis

The present invention relates to the treatment of sepsis and sepsis-related acute kidney injury (SA_AKI). More specifically, the present invention relates to cilastatin, which is used to treat sepsis and/or SA_AKI in mammalian subjects and to reduce their related mortality. The invention also relates to a method for the treatment of sepsis and/or SA_AKI, and a pharmaceutical composition for the method of the invention.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗脓毒症的西司他丁
本专利技术涉及医药领域，尤其涉及治疗脓毒症和脓毒症相关急性肾损伤(SA-AKI)的新药的研发领域。更具体地，本专利技术涉及用于治疗哺乳动物对象脓毒症和/或SA-AKI并降低其相关死亡率的方法的西司他丁。本专利技术还涉及用于治疗脓毒症和/或SA-AKI的方法；和涉及用于本专利技术方法的药物组合物。
技术介绍
脓毒症是针对感染的有害性全身性炎症反应。从脓毒症到严重脓毒症(继发于有记载感染或疑似感染的急性器官功能障碍)和脓毒性休克(不能通过液体复苏逆转的严重脓毒症加低血压)存在严重程度的连续性。脓毒症是世界上主要的发病和死亡原因(AngusDCetal,NEnglJMed.2013；369(21):2063,JawadIetal,J.Glob.Health,2012；2(1),10404,FleischmannCetal,AmJRespirCritCareMed.2016；193(3):259-72)。在美国，脓毒症是第十大致死原因，每年约250,000人死亡，导致显著的经济成本(AngusDCetal,CritCareMed.2001；29(7):1303-10)。及时识别脓毒症患者是至关重要的，并且尽早在脓毒症疾病谱(即脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克)上定位有助于确定早期管理目标。任何患有严重脓毒症或脓毒性休克的患者的首要任务是稳定呼吸。接下来，应恢复对外周组织的灌注并进行抗生素给药(拯救脓毒症活动指南2012：http://www.sccm.org/Documents/SSC-Guidelines.pdf)。在严重脓毒症和/或脓毒性休克的情况下，已经证明延迟抗生素给药明显与死亡率增加相关。因此，严重脓毒症和脓毒性休克国际管理指南确定以在确认的第一个小时内进行有效的静脉注射抗生素给药作为治疗目标，并进一步推荐用一种或多种药物进行初步经验性抗感染治疗，所述一种或多种药物对所有可能的病原体(细菌和/或真菌和/或病毒)具有活性，并且以足够的浓度渗透到被推测是脓毒症来源的组织中(拯救脓毒症活动指南2012，Tupchongetal.AfricanJournalofEmergencyMedicine2015,5,127-13)。目前的脓毒的治疗着重于抗生素以及根除感染源、支持血压、器官血流和通气，这种治疗已经显示在降低与脓毒症相关的死亡率上不是非常有效，如上所述，死亡率仍然非常高。因此，迫切需要开发创新且有效的用于治疗脓毒症的疗法。脓毒症反应通常以微生物感染开始。通过Toll样受体(TLRs)识别微生物成分(例如脂多糖(LPS)、肽聚糖、脂磷壁酸和未甲基化的CpGDNA)(TakeuchiandAkira,2001)，导致快速激活固有免疫反应并释放各种体液介质，包括糖皮质激素、儿茶酚胺和近端促炎细胞因子(例如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)和IL-6)。这种促炎状态已被定义为全身性炎症反应综合征(SIRS)。内皮细胞变化和促凝血状态的诱导涉及促炎性细胞因子的过度产生和更多远端介质(例如一氧化氮、血小板活化因子和前列腺素)的诱导，导致低血压、器官灌注不足和与多器官功能障碍综合征(MODS)相关的坏死性细胞死亡。然而，大多数患者在最初的SIRS事件中存活，并且最终促炎状态消退。之后，患者经常进入最近被称为代偿性抗炎反应综合征(CARS)的免疫状态(参见图1和Oberholzeretal.2001；FASEBJ.15(6):879-92)。多器官功能障碍综合征(MODS)已被确定为脓毒症最致命的并发症之一。多年来已经开发出许多靶向全身性炎症反应的各种步骤的药剂，但是这些药剂中的大多数在临床试验中显示出很少效果或没有效果(Zarjouetal.,2011,JAmSocNephrol22:999–1006；SwaminathanS.,etal.Seminarsinnephrology2015,35(1):38-54)。事实上，只有一种治疗药剂即活化型drotrecoginalfa(也称为重组人活化蛋白C)显示改善严重脓毒症和脓毒性休克患者的生存率(Zarjouetal.,2011,JAmSocNephrol22:999–1006)。在2002年，欧盟授权在特殊情况下将含有活化型drotrecoginalfa作为活性成分的XigrisTM用于除最佳标准护理以外的多器官衰竭的成年患者的严重脓毒症的治疗。2011年10月25日，在一项重大研究显示对脓毒症的治疗无效后，EliLilly&Co.将Xigris撤出市场(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2011/10/WC500116970.pdf)。在多器官功能衰竭的背景下，急性肾损伤(AKI)被报告为严重脓毒症患者特别严重的并发症，这是危重病人主要的死亡原因(EmletDRetal,SeminNephrol.2015；35(1):85-95,ZarbockAetal,CurrOpinCritCare.2014；20(6):588-95,SchrierRWetal,NEnglJMed.2004；351(2):159-69)，具有50％至80％的高死亡率。据称有AKI的脓毒症患者的死亡率为约75％，而没有AKI的严重脓毒症患者的死亡率范围在27％至32％之间(HosteEAetal,CritCare.2006；10(3):R73)。脓毒性AKI(SA-AKI)已经被描述为不同于没有脓毒症的AKI。值得注意的是，据报道，SA-AKI由许多特征性病理生理机制推动，具有独特的时间特征(起始、持续时间)，并且与非脓毒性AKI相比，与不同的短期和长期结果相关联(Alobaidietal.,Seminarsinnephrology2015,35(1),2-11；Zarjouetal.,2011,JAmSocNephrol22:999–1006)。脓毒症中的AKI的病理生理学是复杂且多因素的。它包括肾内血液动力学改变、内皮功能障碍、肾实质炎症细胞浸润、肾小球内血栓形成、以及坏死细胞和碎片阻塞小管，见图1(Zarjouetal.,2011,JAmSocNephrol22:999–1006；Wanetal.,CritCareMed2008,36:S198–S203)。此外，已有关于与非脓毒性AKI相比，SA-AKI与疾病的更急性进展和严重性以及预后较差并且死亡率增加相关的描述(Alobaidietal.,Seminarsinnephrology2015,35(1),2-11；andGodinetal.,Seminarsinnephrology2015,35(1),12-22；Bagshawetal.Crit.Care2008,12:R47；Whiteetal.JTraumaAcuteCareSurg.2013,75:432-8)。Godin等人(Seminarsinnephrology2015,35(1),12-22)特别指出这样的事实：在脓毒症患者中，当脓毒症不受控制时，由于损伤机制持续存在，因此肾恢复的可能性极小。即使解决了脓毒症，在临床实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗哺乳动物对象脓毒症的预防性或救治性方法中的西司他丁，条件是当西司他丁与另一种药物组合给药时，所述其他药物不是β‑内酰胺抗生素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.24 EP 16382299.21.用于治疗哺乳动物对象脓毒症的预防性或救治性方法中的西司他丁，条件是当西司他丁与另一种药物组合给药时，所述其他药物不是β-内酰胺抗生素。2.用于治疗哺乳动物对象脓毒症相关急性肾损伤(SA-AKI)的救治性方法中的西司他丁。3.用于治疗哺乳动物对象SA-AKI的预防性或救治性方法中的西司他丁，条件是当西司他丁与另一种药物组合给药时，所述其他药物不是β-内酰胺抗生素。4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于治疗方法的西司他丁，其特征在于，所述对象患有严重脓毒症和/或脓毒性休克。5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于治疗方法的西司他丁，其特征在于，所述对象是人对象。6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于治疗方法的西司他丁，其特征在于，所述西司他丁通过口服、舌下、透皮或肠胃外途径给药；优选通过肌肉内、腹膜内或血管内途径给药；更优选通过静脉内途径给药。7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于治疗方法的西司他丁，其特征在于，所述西司他丁通过肠胃外途径以10mg/kg体重至50mg/kg体重，优选20mg/kg体重至40mg/kg体重的剂量给药，更优选地，对于人类成人，以22mg/kg体重至26mg/kg体重的剂量给药，对于人类儿童，以34mg/kg体重至38mg/kg体重的剂量给药。8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于治疗方法的西司...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿尔贝托·特赫多尔·乔治，阿尔贝托·拉扎罗·费尔南德斯，布兰卡·乌马内斯·桑切斯，玛丽亚·安杰利斯·冈萨雷斯尼古拉斯·冈萨雷斯，
申请(专利权)人：格雷戈里奥马拉尼翁医院生物医学研究基金会，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES