一种泰地罗新晶型A及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种泰地罗新晶型A及其制备方法。该泰地罗新晶型A以2θ表示的X‑射线粉末衍射法(XRPD)图谱含有特征峰4.95±0.2、7.03±0.2、7.86±0.2、9.20±0.2、11.09±0.2、11.52±0.2、12.55±0.2、13.32±0.2、14.01±0.2、15.16±0.2、15.61±0.2、16.73±0.2、17.96±0.2、19.08±0.2、20.50±0.2、21.50±0.2。本发明专利技术泰地罗新晶型A纯度高，杂质含量低，稳定性好。制备成本低廉，制备方法操作简单，条件温和容易控制，适用于工业化生产。

A new crystal form A of Tidiloxin and its preparation method

The present invention relates to a new crystal form A of Tidiluoxin and a preparation method thereof. The Tidillo new crystal form A X X-ray powder diffraction (XRPD) Atlas of Tidillo new crystalline form A expressed in 2 the2 thetheta contains characteristic peaks 4.95+0.2, 7.03+0.2, 7.86+0.2, 9.20+0.2, 9.20+0.2, 11.09+0.2, 11.52+0.2, 12.55+0.2, 13.32+0.2, 14.01+0.2, 14.01+0.1+0.2, 15.16+0.2, 15.16+0.2, 15.61+15.61+0.61+0.2, 16.61+0.73+0.2, 16.73+0.2, 17.96+0 21.50 + 0.2. The Tidiloxin crystal A of the invention has high purity, low impurity content and good stability. The preparation method has the advantages of low cost, simple operation, mild conditions and easy control, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种泰地罗新晶型A及其制备方法
本专利技术属于兽用抗生素制备
，涉及一种泰地罗新的多形体形式及其制备方法，具体涉及泰地罗新的晶型A及其制备方法。
技术介绍
泰地罗新，分子式:C41H71N3O8分子量:734.02，化学名：20-脱氧-23-脱氧-5-氧-[3,6-二脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-20,23-二哌啶基泰乐内酯，其结构式为如下式Ⅰ所示，是一种大环内酯类广谱抗菌素，由英特威-先灵葆雅公司开发。2011年3月，欧盟(CVMP)批准上市其注射液。在兽医临床上主要用于治疗由溶血曼海姆菌、多杀性巴氏杆菌及睡眠嗜血杆菌引起的牛呼吸道感染和由胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波士杆菌及副猪嗜血杆菌引起的猪呼吸道感染。泰地罗新存在多晶型现象，泰地罗新多晶在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异，直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。泰地罗新已知存在多种多晶型与溶剂化物，专利WO2009/013351确定并表征了泰地罗新4种多晶形式，即多晶Ⅰ、多晶Ⅱ、多晶Ⅲ、多晶Ⅳ；7种溶剂化晶型，即乙酸乙酯溶剂化合物、乙醇溶剂化合物、二乙基酮溶剂化合物、甲基叔丁基醚溶剂化合物、四氢呋喃溶剂化合物、乙酸甲酯溶剂化合物、甲酸乙酯溶剂化合物。中国专利文献CN103554203A与CN106046086A报道了泰地罗新无定形及其制备方法，CN106046084A、CN106083958A和CN106008629A分别报道了丙酮溶剂化物、环己烷溶剂化物和1,4-二氧六环溶剂化物及其相应制备方法。综上所述，专利报道的多晶及无定形形式，产品粒径小，容易凝结，流动性差；溶剂化晶型，有机溶剂残留高，不符合ICH对于原料药溶剂残留限度规定。现有技术中未见关于泰地罗新晶型A以及其制备方法的报道。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的一个目的在于提供了一种泰地罗新晶型A，本专利技术的另一个目的在于提供了泰地罗新晶型A的制备方法。本专利技术的技术方案为：一种泰地罗新晶型A，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射法(XRPD)图谱在4.95±0.2、7.03±0.2、7.86±0.2、9.20±0.2、11.09±0.2、11.52±0.2、12.55±0.2、13.32±0.2、14.01±0.2、15.16±0.2、15.61±0.2、16.73±0.2、17.96±0.2、19.08±0.2、20.50±0.2、21.50±0.2位置有特征峰。根据本专利技术优选的，所述的泰地罗新晶型A的X射线粉末衍射光谱的图谱如图1所示。本专利技术所述的泰地罗新晶型A，红外光谱(IR)图谱在波数σ±2cm-1位置有峰，所述σ为3455、2936、2795、1750、1682、1631、1593、1458、1412、1375、1312、1277、1256、1194、1166、1115、1088、1055、1008、984、963、935、909、858、839、782、757、639、573。根据本专利技术优选的，所述的泰地罗新晶型A的红外光谱(IR)图谱如图2所示。本专利技术所述的泰地罗新晶型A，采用铝坩埚，在流动氮气下在具有针孔的密闭杯中，10℃/min的加热速率，30～220℃温度范围获得热重-差示扫描量热法(TG-DSC)图谱，在30～110℃存在溶剂挥发失重0.1％～5.0％；在32～100℃、105～135℃、186～210℃之间有吸热峰，在145～186℃之间有放热峰。根据本专利技术优选的，所述的泰地罗新晶型A的热重-差示扫描量热法(TG-DSC)图谱如图3所示。本专利技术所述的泰地罗新晶型A的制备方法，包括如下步骤：将泰地罗新原料溶解于有机溶剂中，泰地罗新原料与有机溶剂的质量体积比为1：2～20，单位g/mL；保持反应温度0～35℃，搅拌转速40～200转/分钟，得泰地罗新溶液；将泰地罗新溶液滴加入纯化水中，泰地罗新与纯化水质量体积比为1：10～100，单位g/mL；滴加过程中，泰地罗新缓慢析出，养晶1～5h，过滤，干燥，即得。根据本专利技术优选的，所述泰地罗新原料为多晶型、溶剂化晶型或无定形，市场可购或按照现有技术制备。根据本专利技术优选的，所述有机溶剂为水溶性的有机溶剂；进一步优选的，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、N,N二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜、氮甲基吡咯烷酮中的任一种或其组合溶剂；更进一步优选的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。根据本专利技术优选的，所述泰地罗新与有机溶剂质量体积比为1:3～10，单位g/mL。根据本专利技术优选的，所述反应温度为20～25℃；所述搅拌转速为60-80转/分钟。根据本专利技术优选的，所述泰地罗新溶液滴加入纯化水中，滴加时间为30～200分钟。根据本专利技术优选的，所述泰地罗新与纯化水质量体积比为1:15～50，单位g/mL。根据本专利技术优选的，所述养晶时间为2～3h。根据本专利技术优选的，所述干燥方式为真空干燥，干燥温度为40～90℃。更进一步优选的，将过滤后的泰地罗新晶型A于80℃真空干燥10～12小时。本专利技术相比现有技术的有益效果如下：(1)本专利技术提供的泰地罗新晶型A易于制备，相关检测数据显示泰地罗新晶型A纯度高，杂质含量低，稳定性好。可用于制备药物制剂，其剂型可以为预混剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂或注射剂。(2)本专利技术提供的泰地罗新晶型A与泰地罗新其他晶型相比，无有机溶剂残留，稳定性能更好，更适合工业生产、运输、储存和应用。(3)本专利技术所涉及的泰地罗新晶型A的制备方法所需的溶剂是常规溶剂，制备成本低廉，制备方法操作简单，条件温和容易控制，可以稳定的获得泰地罗新晶型A，适用于工业化生产。附图说明图1是实施例1制得的泰地罗新晶型A的XRPD图谱。图2是实施例1制得的泰地罗新晶型A的IR图谱。图3是实施例1制得的泰地罗新晶型A的TG-DSC图谱。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术的技术方案做进一步阐述，所述的实施例只是用来说明本专利技术，而不应当被视为是对本专利技术的限制。实施例所使用的泰地罗新原料参考专利CN102863487A公开的方法制备，其他原料均为市场购买。实施例1：泰地罗新晶型A的制备将泰地罗新原料5g加入15ml甲醇，搅拌溶解得到泰地罗新甲醇溶液，保持温度20～25℃，搅拌转速60～70转/分钟，将泰地罗新甲醇溶液缓慢滴加入75ml纯化水中，控制滴加时间30～40分钟，泰地罗新甲醇溶液滴加完毕，搅拌2h后过滤，80℃真空干燥12h，得到泰地罗新晶型A4.0g，HPLC检测纯度99.40％。产品XRPD衍射图谱如图1所示，具体数据见下表1：表1XRPD衍射图谱数据表产品IR图谱如图2所示，在波数σ位置有峰，所述σ为3455、2936、2795、1750、1682、1631、1593、1458、1412、1375、1312、1277、1256、1194、1166、1115、1088、1055、1008、984、963、935、909、858、839、782、757、639、573。产品TG-DSC如图3所示，在30～110℃存在溶剂挥发失重1.49％，在37.9～98.7℃、105～134℃、186～2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种泰地罗新晶型A，其特征在于，使用Cu‑Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射法(XRPD)图谱在4.95±0.2、7.03±0.2、7.86±0.2、9.20±0.2、11.09±0.2、11.52±0.2、12.55±0.2、13.32±0.2、14.01±0.2、15.16±0.2、15.61±0.2、16.73±0.2、17.96±0.2、19.08±0.2、20.50±0.2、21.50±0.2位置有特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种泰地罗新晶型A，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射法(XRPD)图谱在4.95±0.2、7.03±0.2、7.86±0.2、9.20±0.2、11.09±0.2、11.52±0.2、12.55±0.2、13.32±0.2、14.01±0.2、15.16±0.2、15.61±0.2、16.73±0.2、17.96±0.2、19.08±0.2、20.50±0.2、21.50±0.2位置有特征峰。2.如权利要求1所述的泰地罗新晶型A，其特征在于，所述的泰地罗新晶型A的X射线粉末衍射光谱的图谱如泰地罗新晶型A的XRPD图谱所示。3.如权利要求1所述的泰地罗新晶型A，其特征在于，红外光谱(IR)图谱在波数σ±2cm-1位置有峰，所述σ为3455、2936、2795、1750、1682、1631、1593、1458、1412、1375、1312、1277、1256、1194、1166、1115、1088、1055、1008、984、963、935、909、858、839、782、757、639、573。4.如权利要求1所述的泰地罗新晶型A，其特征在于，所述的泰地罗新晶型A的红外光谱图谱如泰地罗新晶型A的IR图谱所示。5.如权利要求1所述的泰地罗新晶型A，其特征在于，所述的泰地罗新晶型A，采用铝坩埚，在流动氮气下在具有针孔的密闭杯中，10℃/min的加热速率，30～220℃温度范围获得热重-差示扫描量热法(TG-DSC)图谱，在30～110℃存在溶剂挥发失重0.1％～5.0％；在32～100℃、105～135℃、186～210℃之间有吸热峰，在145～186℃之间有放热峰；优选...

【专利技术属性】
技术研发人员：方明锋，刘全才，孔庆文，孔梅，任建海，田振平，吴连勇，
申请(专利权)人：齐鲁晟华制药有限公司，齐鲁动物保健品有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37