一种二丙酸咪唑苯脲的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机合成技术领域，提供了一种二丙酸咪唑苯脲（即咪多卡二丙酸盐）的制备方法。本发明专利技术在环合步骤中以微波辅助反应，配合催化剂使用，不仅大大缩短了反应时间，而且提高了产物的收率；在缩合步骤中，使用碳酸烷基酯代替光气或三光气，缩减工序，咪唑苯脲一步产出，减少了咪唑苯脲盐酸盐析晶、离心分离工序，也无需使用碱调节pH得到咪唑苯脲的步骤，减少了操作工序；同时由于不需要使用盐酸成盐和碱调节pH的步骤，节约了原料的使用，降低了生产成本。生产成本。生产成本。

【技术实现步骤摘要】
一种二丙酸咪唑苯脲的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，尤其是涉及一种二丙酸咪唑苯脲的制备方法。

技术介绍

[0002]咪唑苯脲（又称咪多卡二丙酸盐）为兽药用化学品，是抗梨形虫药物二苯脲类联脒衍生物，是一种重要的具有生物活性的化合物，以二丙酸盐最为常见。它们具有广谱、低毒、应用范围广、作用时间长、用药剂量小等优点，对家畜梨形虫病、无浆体病及猪犬等的附红细胞体病不仅有很好的治疗作用，也具有良好的预防效果。随着梨形虫病在世界各地的广泛传播,对该类药物的需求量越来越大。面对国内外的迫切需求,探求一条新的适宜工业化生产的制备方法,促进兽药行业的快速发展以及满足国内外的需求都具有重要的经济效益和社会效益。
[0003]目前合成咪唑苯脲的方法主要包括：1、3,3
’‑
二氰基二苯脲在乙醚
‑
氢硫酸或乙醇
‑
盐酸休系中与乙二胺反应，该反应是很老的方法，由于原料为二氰为剧毒化合物，不利于工业化生产。其反应式如下：是很老的方法，由于原料为二氰为剧毒化合物，不利于工业化生产。其反应式如下：2、3,3
’‑
甲酸酯二苯脲与乙二胺在氯化铵溶液中反应与（R与R
’
为含碳原子较少的烷烃基团），该方法的原料3,3
’‑
甲酸酯二苯脲较难获得，不利于工业化生产。
[0004][0004]3、将间硝基苯甲酸乙酯在三甲基铝存在下，与乙二胺反应得到2
‑
(3
‑
硝基苯基)咪唑啉，然后还原制得2
‑
(3
‑
氨基苯基)咪唑啉，最后在醋酸钠
‑
水溶液中与光气发生缩合反应。该路线的间硝基苯甲酸乙酯、三甲基铝都比较昂贵，光气是剧毒气体，所以不适合工业化生产。
[0005][0005]张守平在此基础上，对环合步骤进行了改进，采用间硝基苯甲腈和乙二胺之间在催化剂的作用下充分发生环合反应。
[0006]4、间氨基苯甲酸钠与乙二胺二盐酸盐反应，制得2
‑
(3
‑
氨基苯基)咪唑啉，滴加盐酸使pH在1
‑
2范围内与尿素发生缩合反应：2范围内与尿素发生缩合反应：2范围内与尿素发生缩合反应：2范围内与尿素发生缩合反应：该反应原料间氨基苯甲酸，主要由间硝基苯甲酸经催化氢化或铁粉还原而得到。工业上用苯甲酸为原料，在硫酸存在下用硝酸钠进行硝化，可得到间硝基苯甲酸，收率可达60%；若用苯甲酸在硫酸存在下先酯化成苯甲酸甲酯，再用混酸硝化，最后水解收率可达70%，不过该方法比较麻烦。同时也可用混酸直接硝化得到，该反应温度高，收率可达60%。
[0007]5、以间硝基苯甲腈为起始原料，经成环、还原、缩合及成盐反应：5、以间硝基苯甲腈为起始原料，经成环、还原、缩合及成盐反应：5、以间硝基苯甲腈为起始原料，经成环、还原、缩合及成盐反应：5、以间硝基苯甲腈为起始原料，经成环、还原、缩合及成盐反应：该路线目前研究较多，主要改进点在于对环合反应的催化剂和反应条件进行改进，以及对缩合反应的缩合试剂进行改进。然而现有技术中该路线仍然存在后处理复杂、收率不高、不环保等问题。
[0008]因此，一条新的适宜工业化生产的二丙酸咪唑苯脲的制备方法具有重要意义。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种二丙酸咪唑苯脲的制备方法，以解决现有技术中存在
的后处理复杂、收率不高、不环保技术问题。
[0010]为解决上述技术问题，本专利技术提供一种二丙酸咪唑苯脲的制备方法，包括如下步骤：骤：骤：骤：步骤一：以间硝基苯甲腈为原料，在微波条件和催化剂存在下，与乙二胺反应，合成2
‑
(3
‑
硝基苯基)咪唑啉(化合物1)；步骤二：化合物1经还原反应，得到2
‑
(3
‑
氨基苯基)咪唑啉(化合物2)；步骤三：化合物2与碳酸二烷基酯发生缩合反应制得咪唑苯脲(化合物3)；步骤四：化合物3与丙酸反应成盐制得二丙酸咪唑苯脲；其中：步骤一的催化剂选自S、Na2S或K2S的一种或一种以上。
[0011]在一个实施方案中，步骤一中间硝基苯甲腈与乙二胺的摩尔比为1∶1
‑
2，优选1:1.1
‑
1.3；步骤一在溶剂存在下进行，所述溶剂选自醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂中的至少一种，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中至少一种。
[0012]在一个实施方案中，步骤一的微波反应功率为150
‑
250W，优选200W；步骤一的反应时间为2
‑
6小时，优选3
‑
4小时；在一个实施方案中，步骤一的催化剂用量为间硝基苯甲腈摩尔量的0.05
‑
0.6倍，优选0.1
‑
0.3倍。
[0013]在一个实施方案中，步骤二的还原反应在碱性条件下，以保险粉作为还原剂。
[0014]优选地，步骤二的化合物1与保险粉的摩尔比为1∶2
‑
4，优选为1:3。所述步骤二的碱性条件使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种。
[0015]在一个实施方案中，步骤二的反应温度为室温至100℃，优选为50
‑
60℃。
[0016]在一个实施方案中，步骤三的反应在催化剂存在下进行，所述催化剂选自1,5,7
‑
三氮杂双环
‑
[4.4.0]‑
癸烯
‑5‑
烯(TBD)。
[0017]在一个实施方案中，步骤三的反应在有机溶剂存在下进行，优选地所述有机溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二乙基甲酰胺、乙二醇单甲醚、二甲基亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮中的至少一种。
[0018]在一个实施方案中，步骤三中化合物3与碳酸二烷基酯的摩尔比为1:0.5
‑
1.0，优选为1:0.55；化合物3与催化剂的摩尔比为10
‑
100:1，优选为30
‑
50:1。
[0019]在一个实施方案中，步骤三所述的碳酸二烷基酯选自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸二丁酯中的至少一种；优选为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的至少一种。
[0020]在一个实施方案中，步骤三的反应温度为70
‑
200℃，优选为80
‑
140℃，最优选为90
‑
110℃。
[0021]在一个实施方案中，步骤三的后处理步骤包括：反应完毕后，冷却，加入70
‑
100℃热水，继续搅拌15
‑
60分钟，然后滤出固体产物；任选地，对固体产物进行重结晶提纯；优选地，重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
[0022]在一个实施方案中，步骤四包括如本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二丙酸咪唑苯脲的制备方法，包括如下步骤：1.一种二丙酸咪唑苯脲的制备方法，包括如下步骤：1.一种二丙酸咪唑苯脲的制备方法，包括如下步骤：1.一种二丙酸咪唑苯脲的制备方法，包括如下步骤：步骤一：以间硝基苯甲腈为原料，在微波条件和催化剂存在下，与乙二胺反应，合成2
‑
(3
‑
硝基苯基)咪唑啉，即化合物1；步骤二：化合物1经还原反应，得到2
‑
(3
‑
氨基苯基)咪唑啉，即化合物2；步骤三：化合物2与碳酸二烷基酯发生缩合反应制得咪唑苯脲，即化合物3；步骤四：化合物3与丙酸反应成盐制得二丙酸咪唑苯脲；其中：步骤一的催化剂选自S、Na2S或K2S中的至少一种；步骤三的催化剂为1,5,7
‑
三氮杂双环
‑
[4.4.0]
‑
癸烯
‑5‑
烯；步骤三所述的碳酸二烷基酯选自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸二丁酯中的至少一种。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一的间硝基苯甲腈与乙二胺的摩尔比为1∶ （1
‑
2）；步骤一在溶剂存在下进行，所述溶剂选自醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂中的至少一种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一的微波反应功率为150
‑
250W；步骤一的反应时间为3
‑
4小时；步骤一的催化剂用量为间硝基苯甲腈摩尔量的0.05
‑
0.6倍。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二的还原反应在碱性条件下，以保险粉作为还原剂。...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘文耀，徐亚会，杜万青，杨程程，牛续发，苏月航，
申请(专利权)人：齐鲁晟华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：