一种头孢氨苄钠的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种兽用头孢氨苄钠的制备方法。本发明专利技术在制备头孢氨苄钠的析晶体系中包含一定比例的丙酮和丙酮缩甘油，利于不规则多面体形的头孢氨苄钠晶体的生长，得到的头孢氨苄钠粉末晶体在密闭转料过程中流动性显著提高；采用不同溶剂在反应体系中相互配合的方式，得到了高收率、高纯度的头孢氨苄钠；本发明专利技术的制备方法反应条件温和，后处理操作简单，产品在密闭转料过程中流动性较高，利于车间生产。利于车间生产。利于车间生产。

【技术实现步骤摘要】
一种头孢氨苄钠的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，涉及一种兽用头孢类抗生素的制备方法，具体涉及一种头孢氨苄钠的制备方法。

技术介绍

[0002]头孢氨苄为广谱抗生素，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有抗菌作用，属于第一代头孢菌素类抗生素，于2014年我国批准为可兽用。头孢氨苄不易溶于水，目前市面上的兽用头孢氨苄制剂只有头孢氨苄片剂和注射用头孢氨苄混悬液。由于动物口服给药难度较大，并且向动物注射混悬液时，易引起动物的强烈痛感并且药物吸收率较差，因此头孢氨苄的这两种制剂形式均不利于动物给药。头孢氨苄钠为头孢氨苄的钠盐，易溶于水，制备头孢氨苄钠制剂粉针剂能够提高药物吸收效率，便于动物给药。目前国内市场上缺乏对头孢氨苄钠粉针剂的开发。
[0003]美国专利US3822256(A)公开了一种头孢氨苄钠的制备方法，具体步骤为：室温下，向头孢氨苄一水合物的异丙醇溶液中加入三乙胺和蒸馏水配制成澄清溶液；向上述澄清溶液中加入异丙醇，再加入钠盐溶液，搅拌反应；一定时间后，再次加入异丙醇，在0℃下搅拌反应；最后将反应混合物过滤、洗涤、干燥，得到白色晶体粉末。
[0004]虽然上述方法制备的头孢氨苄钠产率较高（≥89%），但头孢氨苄钠晶体形状为针状、棒状或球状
‑
针状混合型，在工业化生产过程中，这些晶体形状的粉体流动性较差。

技术实现思路

[0005]针对以上现有方法制得的头孢氨苄钠晶形较差、粉体流动性较差、不利于工业化生产的问题，本专利技术提供一种头孢氨苄钠的制备方法，该方法得到的头孢氨苄钠晶体粉末流动性好，利于工业生产。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术提供一种头孢氨苄钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）向头孢氨苄溶液中加入供钠剂进行反应，或者，将所述头孢氨苄溶液和供钠剂同时加入底液进行反应；反应结束后，加入析晶溶剂养晶后得到待分离液；（2）对所述步骤（1）的待分离液依次进行过滤、洗涤、干燥，最终得到头孢氨苄钠；所述步骤（1）待分离液中包含丙酮和丙酮缩甘油，所述丙酮和丙酮缩甘油的总体积占待分离液体积的60~75%。
[0007]所述步骤（1）待分离液中的丙酮来自于头孢氨苄溶液和/或供钠剂和/或析晶溶剂；所述步骤（1）待分离液中的丙酮缩甘油来自于头孢氨苄溶液和/或供钠剂和/或析晶溶剂。
[0008]优选的，所述步骤（1）的头孢氨苄溶液中头孢氨苄的质量分数为8~11%。
[0009]优选的，所述步骤（1）头孢氨苄溶液的配制步骤包括：将头孢氨苄一水合物加入有机溶剂中，加入有机碱，搅拌使头孢氨苄一水合物溶解，得到澄清溶液。
[0010]进一步优选的，所述有机溶剂选自乙腈、丙酮、丙酮缩甘油、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种。
[0011]进一步优选的，所述头孢氨苄一水合物与所述有机溶剂的质量体积比为1:（10~15）g/m3。
[0012]有机碱能够将体系调至pH=8.0
‑
10.0，促进头孢氨苄一水合物向头孢氨苄钠的转化。
[0013]进一步优选的，所述有机碱选自乙二胺、三乙胺、三乙醇胺、N,N
‑
二甲基乙醇胺中的其中一种或几种。
[0014]进一步优选的，所述头孢氨苄一水合物溶解之后得到的溶液用活性炭进行吸附脱色处理并过滤。
[0015]优选的，所述头孢氨苄溶液的配制在25
‑
35℃下进行；温度太低会影响溶解，温度太高会导致杂质偏高。
[0016]步骤（1）中反应式如式Ⅰ所示：式Ⅰ为控制反应速率，优化结晶状态，需要保证钠盐以更加分散的状态加入步骤（1）的反应体系内，因此，一般将钠盐加入分散剂中制成溶液或混悬液以提高分散性。
[0017]优选的，所述步骤（1）头孢氨苄溶液中头孢氨苄与供钠剂中钠元素的物质的量之比为1：（1.1
‑
1.6）。
[0018]优选的，所述步骤（1）待分离液中丙酮与丙酮缩甘油的体积比为1:（1
‑
2）。
[0019]优选的，所述步骤（1）中供钠剂为钠盐、所述钠盐与分散剂配成的钠盐溶液或钠盐混悬液中的任意一种。
[0020]进一步优选的，所述钠盐溶液或钠盐混悬液中钠盐的质量分数为15
‑
30%。
[0021]进一步优选的，所述钠盐选自醋酸钠、乳酸钠、碳酸钠、异辛酸钠中的其中一种；所述分散剂选自乙腈、丙酮、丙酮缩甘油、碳酸二甲酯、甲乙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种。
[0022]更进一步优选的，所述钠盐溶液的分散剂选自：乙腈、丙酮、丙酮缩甘油、甲醇、乙醇、甲乙酮、异丙醇；所述钠盐混悬液的分散剂选自：二氯甲烷、乙酸乙酯。
[0023]优选的，所述步骤（1）中底液为乙腈、丙酮、丙酮缩甘油、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种。
[0024]优选的，所述步骤（1）的反应温度为25
‑
35℃，反应时间为1~2h。
[0025]优选的，所述步骤（1）析晶溶剂与待分离液的体积比为（0.4~0.7）:1。
[0026]优选的，所述步骤（1）析晶溶剂选自乙腈、丙酮、丙酮缩甘油、碳酸二甲酯、甲乙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种。
[0027]优选的，所述步骤（1）加入析晶溶剂后缓慢养晶1~2h得到待分离液。
[0028]步骤（2）中将所述头孢氨苄溶液和供钠剂同时加入底液的方法得到的产物晶形更加优异。
[0029]优选的，所述步骤（2）中洗涤采用的洗涤剂选自乙腈、丙酮、丙酮缩甘油、碳酸二甲酯、甲乙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种。
[0030]优选的，所述步骤（2）干燥为在30~50℃下进行真空干燥。
[0031]步骤（1）中头孢氨苄溶液的有机溶剂、供钠剂的分散剂、底液和所述析晶溶剂与步骤（2）中的洗涤剂，均选自同一种溶剂，以便于母液回收处理。
[0032]一般地，药物晶体的尺寸和形状影响产品的质量及生产效率，而药物晶体的尺寸和形状易受生产工艺的影响，生产工艺中反应过程和析晶过程的溶剂是控制晶体尺寸及形状的重要因素之一。
[0033]依据本专利技术的方法制备的头孢氨苄钠晶体形状主要为不规则多面体形，该晶体形状的药物粉末通常过滤速度快、洗涤彻底、干燥时间短、流动性好，易实现大生产密闭转料等操作，这是因为：不规则多面体一般包含十几至几十个面，其不规则性导致颗粒间接触面较少，受力不平衡，从而导致颗粒间粘附力的减弱，在重力作用下其有更大的分散角度，即流动性。
[0034]本专利技术提供的一个或多个技术方案，至少具有以下技术效果：1、本专利技术的制备方法在析晶体系中包含一定比例的丙酮和丙酮缩甘油，利于不规则多面体形的头孢氨苄钠晶体的生长，得到的头孢氨苄钠粉末晶体在密闭转料过程中流动性显著提高。
[0035]2、本专利技术的制备方法中采用不同溶剂在反本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种头孢氨苄钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）向头孢氨苄溶液中加入供钠剂进行反应，或者，将头孢氨苄溶液和供钠剂同时加入底液中进行反应；反应结束后，加入析晶溶剂后养晶得到待分离液；（2）对所述步骤（1）的待分离液进行过滤、洗涤、干燥，得到头孢氨苄钠；所述步骤（1）待分离液中包含丙酮和丙酮缩甘油，所述丙酮和丙酮缩甘油的总体积占待分离液体积的60~75%；所述步骤（1）待分离液中丙酮与丙酮缩甘油的体积比为1:（1
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2）。2.根据权利要求1所述的一种头孢氨苄钠的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）的头孢氨苄溶液中头孢氨苄的质量分数为8~11%，所述头孢氨苄溶液的溶剂为有机溶剂。3.根据权利要求2所述的一种头孢氨苄钠的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）头孢氨苄溶液的配制步骤包括：将头孢氨苄一水合物加入有机溶剂中，加入有机碱，搅拌使头孢氨苄一水合物溶解，得到澄清溶液；所述有机碱选自乙二胺、三乙胺、三乙醇胺、N,N
‑
二甲基乙醇胺中的任意一种。4.根据权利要求2所述的一种头孢氨苄钠的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）头孢氨苄溶液中的有机溶剂为乙腈、丙酮、丙酮缩甘油、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种。5.根据权利要求1所述的一种头孢氨苄钠的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）头孢氨苄溶液中头孢氨苄与供钠剂中钠元素的物质的量之比为1：（1.1
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【专利技术属性】
技术研发人员：杜万青，任建海，罗俊峰，于晓军，马学善，徐亚会，刘鹏，刘文耀，
申请(专利权)人：齐鲁晟华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：