一种硫酸头孢喹肟中间体7-氨基头孢喹肟的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种硫酸头孢喹肟中间体7

【技术实现步骤摘要】
一种硫酸头孢喹肟中间体7
‑
氨基头孢喹肟的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，特别涉及一种硫酸头孢喹肟中间体7
‑
氨基头孢喹肟的制备方法。

技术介绍

[0002]硫酸头孢喹肟、化学名称：(6R
‑
7R)
‑7‑
[(2
‑
氨基一4
‑
噻唑基)
‑
(甲氧亚氨基)乙酰氨基]‑3‑
[(5,6,7,8一四氢喹啉基)甲基]‑
8一氧代一5一硫杂一1
‑
氮杂双环[4.2.0]辛一2一烯一2一甲酸硫酸盐，结构式：
[0003][0004]是二十世纪八十年代开发的第四代头孢类抗生素。具有广泛的抗菌谱和强大的杀菌作用，无论是体外还是体内都具有很强的抗菌活性，对金葡菌、链球菌、铜绿假单孢菌、肠细菌科都有极强的杀灭作用，对许多耐甲氧西林的葡萄球菌及肠杆菌也有良好的杀灭作用。其毒性低、残留低、安全性高，是目前用于防治猪,牛,马的细菌性感染疾病首选药物之一。
[0005]目前的合成方法中，采用7
‑
氨基头孢烷酸(7
‑
ACA)为原料，在二氯甲烷中与六甲基二硅氮烷为硅烷化试剂，进行硅烷化反应，然后与三甲基碘硅烷进行碘化反应，最后与四氢喹啉反应，然后醇解，重结晶得到7
‑
氨基头孢喹肟，然后与AE活性酯进行缩合反应，得到头孢喹肟初品，最后重结晶得到成品。整个反应式为：
[0006][0007][0008]在硅烷化反应过程中，有大量的氨气产生，该反应必须要将反应液中的氨气全部排出(监控时要监控到无氨气排出，物料才反应完全)，在该过程中，选用二氯甲烷作为溶
剂，因为二氯甲烷沸点低，能很好的将氨气带出。现有的反应釜一般采用圆弧形底，反应时，即使将搅拌伸入，始终有釜底的物料无法被搅拌到，导致釜底的氨气没办法顺利排出，物料反应慢，导致硅烷化反应反应即使采用二氯甲烷作为溶液也需要十几个小时。一批料做到成品的时间大概需要3
‑
4天，生产效率低。
[0009]为此，我们想到用向反应液中鼓吹氮气的方法将氨气尽量带出，但是由于溶剂沸点低，氮气同样带走大部分溶剂，导致完后溶剂量大量减少，甚至干涸。

技术实现思路

[0010]针对上述技术问题，本专利技术的目的在于提供一种硫酸头孢喹肟中间体7
‑
氨基头孢喹肟的制备方法，提高反应效率。
[0011]为了实现上述目的，本专利技术的技术方案为：一种硫酸头孢喹肟中间体7
‑
氨基头孢喹肟的制备方法，包括以7
‑
氨基头孢烷酸为起始原料，在二氯甲烷中以六甲基二硅氮烷为硅烷化试剂进行硅烷化反应的步骤：将二氯甲烷加入烷基化反应釜中，其特征在于，所述烷基化反应釜采用平底釜，所述烷基化反应釜内设置有搅拌，所述搅拌伸到烷基化反应釜的釜底，所述烷基化反应釜的顶盖上插装有冷凝管，所述冷凝管的顶端出口连接氨回收管；
[0012]然后在烷基化反应釜中加入六甲基二硅氮烷，搅拌，加入7
‑
氨基头孢烷酸和三甲基氯硅烷，搅拌，升温回流反应，回流过程中，二氯甲烷通过冷凝管回到烷基化反应釜中，氨气通过氨气回收管回收。
[0013]上述方案中：所述氨气回收管与氨吸附回收装置相连。氨气回收装置中盛放水，用于吸收氨气，可用于后续的重结晶调节pH。
[0014]上述方案中：所述烷基化反应釜的釜底板倾斜设置，出料口设置在釜底板的低端。将平底釜的釜底板倾斜，方便出料。
[0015]上述方案中：所述釜底板的倾斜角度为1
‑3°
。倾斜角度小，不影响搅拌，不形成搅拌死角。
[0016]上述方案中：所述烷基化反应釜的釜底靠一侧设置有出料口，所述烷基化反应釜的釜底的另一侧的下方设置有自动抬高装置将烷基化反应釜的该侧抬高，方便出料。
[0017]上述方案中：还包括对硅烷化反应后的产物进行碘取代的步骤、将碘取代后的产物与5、6、7、8
‑
四氢喹啉进行胺化反应的步骤、将胺化产物加异丙醇进行醇解的步骤，醇解后的反应物进行过滤、洗涤得到7
‑
氨基头孢喹肟初品，经重结晶得到产品。
[0018]上述方案中：所述烷基化反应釜的顶盖上可设置多个冷凝管。有利于氨气快速排出。
[0019]上述方案中：所述烷基化反应釜的釜底板与侧板之间倒圆角。减少搅拌死角。
[0020]有益效果：本专利技术通过将烷基化釜改为平底釜，从而减少釜底搅拌死角区域，减少氨气在溶剂中的溶解，将氨气尽量全部带出，最终导致反应速度大大提高，且收率还略有提高，更适合工业化生产。
附图说明
[0021]图1为本专利技术的烷基化反应釜的结构示意图。
具体实施方式
[0022]下面通过实施例并结合附图，对本专利技术作进一步说明：
[0023]实施例1
[0024]烷基化反应釜包括反应釜本体1，反应釜本体采用平底釜，外设夹套2，可通冷凝水或加热介质给釜内加热。内设置有搅拌3，搅拌3伸到烷基化反应釜的釜底，顶盖上设置有加料口(包括固体物料加料口和液体物料加料口，其中液体物料加料口上设置加料管)，烷基化反应釜的顶盖上插装有冷凝管4，冷凝管4外设置有夹套用于通冷凝水，冷凝管4的顶端出口连接氨回收管，氨气回收管与氨吸附回收装置5相连，氨吸附装置5内盛放水，用于吸收产生的氨气，二氯甲烷气体通过冷凝管4冷凝后回到烷基化反应釜内。为了进一步加快氨气的排出，烷基化反应釜的顶盖上可设置两个冷凝管。
[0025]为了便于出料，烷基化反应釜的釜底板倾斜设置，出料口6设置在釜底板的低端。但是倾斜角度也不宜过大，否则在低端会形成死角，为此，我们设置倾斜角度为1
‑3°
，这样不会形成死角，且物料能在重力作用下流到出料口6。
[0026]或者是烷基化反应釜的釜底靠一侧设置有出料口6，烷基化反应釜的釜底的另一侧的下方设置有自动抬高装置将烷基化反应釜的该侧抬高，方便出料。
[0027]为了更进一步较少死角，烷基化反应釜的釜底板与侧板之间倒圆角。
[0028]实施例2
[0029]将烷基化反应釜清洗干净，烘干，冷却待用。
[0030]在500L烷基化反应釜中，加入二氯甲烷85kg,19.5KG六甲基二硅氮烷，搅拌，加入25KG 7
‑
ACA加0.22KG三甲基氯硅烷，搅拌，升温至53
‑
57℃，回流反应2小时。
[0031]反应毕，降温至3
‑
7℃,加入25KG N、N
‑
二乙基苯胺，搅拌均匀。向反应釜中加入三甲基碘硅烷28.5kg,搅拌30分钟。通入蒸汽升温至15
‑
20℃，搅拌反应2.5小时。反应毕，降温至3
‑
7℃,加入4.5KG四氢呋喃，搅拌反应20分钟
[0032]加入26KG5、6、7、8
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种硫酸头孢喹肟中间体7
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氨基头孢喹肟的制备方法，包括以7
‑
氨基头孢烷酸为起始原料，在二氯甲烷中以六甲基二硅氮烷为硅烷化试剂进行硅烷化反应的步骤：将二氯甲烷加入烷基化反应釜中，其特征在于，所述烷基化反应釜采用平底釜，所述烷基化反应釜内设置有搅拌，所述搅拌伸到烷基化反应釜的釜底，所述烷基化反应釜的顶盖上插装有冷凝管，所述冷凝管的顶端出口连接氨回收管；然后在烷基化反应釜中加入六甲基二硅氮烷，搅拌，加入7
‑
氨基头孢烷酸和三甲基氯硅烷，搅拌，升温回流反应，回流过程中，二氯甲烷通过冷凝管回到烷基化反应釜中，氨气通过氨气回收管回收。2.根据权利要求1所述硫酸头孢喹肟中间体7
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氨基头孢喹肟的制备方法，其特征在于：所述氨气回收管与氨吸附回收装置相连。3.根据权利要求1或2所述硫酸头孢喹肟中间体7
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氨基头孢喹肟的制备方法，其特征在于：所述烷基化反应釜的釜底板倾斜设置，出料口设置在釜底板的低端。4.根据权利要求3所述硫酸头孢喹肟中间体7
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氨基头孢喹肟的...

【专利技术属性】
技术研发人员：何东贤，郭胜超，谭文龙，邵倩，
申请(专利权)人：重庆医药高等专科学校，
类型：发明
国别省市：