一种盐酸头孢他美酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种盐酸头孢他美酯化合物的新制备方法，在有机溶剂中将头孢他美酯与氯化氢的非水溶剂反应，制备得到盐酸头孢他美酯。本发明专利技术的制备方法具有操作简便、产率高、纯度高、产品性状优良等优点，适用于工业大生产。适用于工业大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸头孢他美酯的制备方法


[0001]本专利技术属于化合物的合成
，特别是涉及一种盐酸头孢他美酯的制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸头孢他美酯(Cefetame Pivoxil Hydrochloride)，化学名为(6R，7R)-3-甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯盐酸盐，分子式为C
20
H
25
N5O7S2·
HCl，分子量为548.04，化学结构如下：
[0003][0004]盐酸头孢他美酯是一种半合成的口服第三代广谱头孢菌素类抗生素。口服后在体内迅速被水解为有抗菌活性的头孢他美发挥杀菌作用。奔跑对链球菌属(粪链球菌除外)、肺炎链球菌等革兰氏阳性菌；对大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、淋病奈瑟氏球菌等革兰氏阴性菌都有很强的抗菌活性，对细菌产生的β-内酰胺酶稳定。临床上适用于敏感菌引起的呼吸道感染、耳、喉感染和泌尿系统感染等。
[0005]盐酸头孢他美酯现有的制备方法为通过头孢他美酸通过亲核取代生成头孢他美酯，再与盐酸成盐得到盐酸头孢他美酯。为保证产品纯度，现有制备方法需要将所得盐酸头孢他美酯粗品反复结晶纯化得到成品；或者在合成过程中通过纯化中间体，先获得高纯度的头孢他美酸(纯度99％以上)或高纯度头孢他美酯后，再进行后续反应获得符合纯度要求的盐酸头孢他美酯。并且，现有制备方法所得到的盐酸头孢他美酯成品色泽常为浅黄色或类白色，产品固体常成团结块，给制剂环节带来不利影响。
[0006]因此，需要开发一种操作步骤简单，产品纯度高、收率好，且成品色泽性状优良的盐酸头孢他美酯制备方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种盐酸头孢他美酯的制备方法，工艺稳定，适合于工业化生产的新制备方法。本专利技术的具体内容如下：
[0008]一种式(I)化合物的的制备方法，包括如路线1所示的反应步骤：
[0009][0010]其特征在于，所述反应以饱和一元酯作为溶剂，使式(II)化合物与氯化氢的非水溶液反应得到式(I)化合物，其中所述饱和一元酯不为乙酸甲酯、甲酸甲酯或两者的混合溶剂。
[0011]进一步地，所述饱和一元酯选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、丙酸甲酯中的一种或几种；
[0012]优选地，所述饱和一元酯选自乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种；
[0013]更优选地，本专利技术的饱和一元酯为乙酸乙酯。
[0014]进一步地，前述氯化氢的非水溶液选自氯化氢的醇溶液、酯溶液、酮溶液、醚溶液中的一种或几种；
[0015]进一步地，前述氯化氢的非水溶液选自氯化氢的甲醇溶液、乙醇溶液、异丙醇溶液、正丙醇溶液、甲酸甲酯、甲酸乙酯溶液、乙酸甲酯溶液、乙酸乙酯溶液、乙酸异丙酯溶液、乙酸正丁酯溶液、丙酸甲酯溶液、丙酮溶液、四氢呋喃溶液、乙醚溶液、甲基叔丁基醚溶液中的一种或几种；
[0016]在某些具体实施方案中，前述氯化氢非水溶液优选自氯化氢的异丙醇溶液、正丙醇溶液、乙醚溶液、甲基叔丁基醚溶液、甲酸乙酯溶液、乙酸乙酯溶液、乙酸异丙酯溶液、乙酸正丁酯溶液、丙酸甲酯溶液中的一种或几种；
[0017]在某些具体实施方案中，前述氯化氢非水溶液更优选自氯化氢的异丙醇溶液、正丙醇溶液、乙酸乙酯溶液、甲酸乙酯溶液、乙酸异丙酯溶液、乙酸正丁酯溶液、丙酸甲酯溶液中的一种或几种；
[0018]在某些具体实施方案中，前述氯化氢非水溶液更优选自氯化氢的甲酸乙酯溶液、乙酸乙酯溶液、乙酸异丙酯溶液、乙酸正丁酯溶液、丙酸甲酯溶液中的一种或几种；
[0019]在某些具体实施方案中，本专利技术的氯化氢非水溶液选自氯化氢的乙酸乙酯溶液。
[0020]在某些具体实施方案中，前述反应的温度为15～55℃；优选为30～40℃。
[0021]在某些具体实施方案中，前述氯化氢的非水溶液分次加入反应体系；考虑到操作方便和反应效率，优选分两次加入。
[0022]在某些具体实施方案中，前述氯化氢的非水溶液采用滴加的方式加入。
[0023]在某些具体实施方案中，前述氯化氢非水溶液的质量百分比浓度优选为10％。
[0024]在某些具体实施方案中，前述氯化氢非水溶液与头孢他美酯的摩尔投料比优选1.5∶1。
[0025]本专利技术所述的“饱和一元酯”，是指不含碳碳双键或三键的酯，饱和一元酯的通式
为RCOOR
’
，其中R为烃基或氢，R
’
为烃基。烃基可以是直连烃基、支链烃基或环烃基。典型的饱和一元酯包括但不限于甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯。
[0026]本专利技术所述的“氯化氢的非水溶液”，是指氯化氢气体溶解于非水的有机溶剂中形成稳定的溶液。所述有机溶剂及有机溶剂中的微量杂质不与氯化氢反应，有机溶剂也不因氯化氢气体的酸度而轻易降解变质。常见的氯化氢非水溶液包括氯化氢的醇溶液、氯化氢的酯溶液、氯化氢的酮溶液、氯化氢的醚溶液，例如氯化氢的甲醇溶液、乙醇溶液、异丙醇溶液、正丙醇溶液、正丁醇溶液、异丁醇溶液、叔丁醇溶液、甲酸乙酯溶液、甲酸正丙酯溶液、甲酸异丙酯溶液、乙酸甲酯溶液、乙酸乙酯溶液、乙酸异丙酯溶液、乙酸正丙酯溶液、乙酸正丁酯溶液、乙酸异丁酯溶液、乙酸仲丁酯溶液、乙酸叔丁酯溶液、丙酸甲酯溶液、丙酸乙酯溶液、丙酸正丙酯溶液、丙酸异丙酯溶液、丙酮溶液、丁酮溶液、四氢呋喃溶液、乙醚溶液、甲基叔丁基醚溶液等。
[0027]本专利技术所述的“已知单杂”是指盐酸头孢他美酯现有技术有关物质分析方法中已公开并确定结构，需要进行有关物质检测的单个杂质的集合，所述的“已知单杂”包括：头孢他美酸、(E)-异构体、(Δ2-异构体)、二聚体1、二聚体2。
[0028]本专利技术所述的“未知单杂”是指盐酸头孢他美酯中存在的未确定结构的相关杂质。
[0029]本专利技术的具有如下有益效果：
[0030](1)本专利技术提供的制备方法对中间体头孢他美酯纯度无纯化要求，无需进行中间体纯化也可获得高纯度的成品，所得成品的色泽、固体性状均较理想。
[0031](2)本专利技术提供的制备方法获得产品收率较高，且纯度均为97.5％以上，甚至达到99％以上，杂质含量低。
[0032](3)本专利技术制备方法操作简便，无需对成品反复纯化精制，既减少了工业生产操作程序，又减少了产品损耗提高产值收益，符合工业生产简便低耗高效高产的要求，适用于工业大生产推广应用。
具体实施方式
[0033]以下通过具体实施例的形式，对本专利技术的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。
[0034]除特殊说明外本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物的制备方法，包括如路线1所示的反应步骤：其特征在于，所述反应以饱和一元酯作为溶剂，使式(II)化合物与氯化氢的非水溶液反应得到式(I)化合物，其中所述饱和一元酯不为乙酸甲酯、甲酸甲酯或两者的混合溶剂。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述饱和一元酯选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、丙酸甲酯中的一种或几种，优选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯中的一种或几种。3.根据权利要求1～2所述的制备方法，其特征在于，所述氯化氢的非水溶液选自氯化氢的醇溶液、酯溶液、酮溶液、醚溶液中的一种或几种。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述氯化氢的非水溶液选自氯化氢的甲醇溶液、乙醇溶液、异丙醇溶液、正丙醇溶液、甲酸甲酯、甲酸乙酯溶液、乙酸甲酯溶液、乙酸乙酯溶液、乙酸异丙酯溶液、乙酸正丁酯溶液、丙酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄浩喜，南文汇，苟成，陶丽圳，张善军，苏忠海，
申请(专利权)人：成都倍特药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：