头孢烯化合物的制备方法技术

式（３）表示的３－链烯基头孢烯化合物或３－去甲头孢烯化合物的制备方法，其特征在于，在溶剂中使式（２）表示的卤代烯烃、镍催化剂、标准氧化还原电位为－０．３（Ｖ／ＳＣＥ）以下的金属以及具有比上述金属高的标准氧化还原电位的金属化合物作用于式（１）表示的３－头孢烯化合物。（式（１）中，Ｒ↑［１］表示氢原子等，Ｒ↑［２］表示氢原子等。Ｒ↑［３］表示氢原子或羧酸保护基。Ｘ表示卤素原子等。）Ｒ↑［４］－Ｙ（２）（式（２）中，Ｒ↑［４］表示有时具有取代基的１－链烯基。Ｙ表示卤素原子。）（式（３）中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］与上述相同，Ｒ↑［５］表示氢原子或有时具有取代基的１－链烯基）。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式(3)表示的3-链烯基头孢烯化合物或3-去甲。式(3)表示的3-链烯基头孢烯化合物或3-去甲头孢烯化合物具有非天然型抗生素的基本骨架，是通常广泛使用的口服抗生素头孢克肟或头孢布烯(最新抗生剂要览第9版，酒井克治著，第83页和第85页，1994)等抗菌谱广的有效抗菌药的重要合成中间体。但是，关于最初的Wittig反应，由于其反应机理上必定会产生等摩尔的三烷基或三芳基氧化膦，不得已对非常大量的磷废弃物进行处理。另外，在利用金属催化剂向3-磺酰氧基头孢烯化合物引入乙烯基的方法中，合成其初始原料时，不仅必须使用价格昂贵且对水敏感的试剂，而且必须使用对用于链烯基化的试剂有害的链烯基锡化合物或乙烯基赤铜化合物，成为工业化的较大缺陷。使用丙氨酰基β-内酰胺化合物作为初始原料的方法中，不仅初始原料丙氨酰基β-内酰胺化合物不稳定，而且使用氯化铜/乙烯基三丁基锡或由乙烯基三丁基锡制得的乙烯基赤铜作为反应试剂，难以实现工业化。使用卤化β-内酰胺化合物作为初始原料的方法中，存在其初始原料的制备需要多个反应步骤等的问题，而且必须使用有机锡化合物作为反应中使用的链烯基化试剂，难以说是一下子即可实现的方法。虽然上述现有技术不仅适用于3-乙烯基头孢烯化合物的制备，而且也适用于3-链烯基头孢烯化合物的制备，但是尚未解决本质的问题。另一方面，作为3-去甲头孢烯化合物的合成方法，报道了例如以3-卤代头孢烯化合物或3-磺酰氧基头孢烯化合物作为初始原料，使锌发生作用的方法〔特开昭52-59186号公报以及Recent advances in theChemistry of β-Lactam Antibiotics，170(1977)以及Pure&Appl.Chem.，59，1041(1987)〕。但是，该方法中必须使用大量醋酸、甲酸或三氟醋酸，难以实用化。以3-羟基头孢烯化合物为初始原料，一旦进行催化加氢，得到3-羟基头孢烷化合物后，使用卤代甲酸酯/碱，进行1，2-脱离，得到3-去甲头孢烯化合物的方法已有报道〔特开昭58-213785号、58-34714号公报，或Pure & Appl.Chem.，59，1041(1987)〕，但是在本法中，必须经过催化加氢、1，2-脱离2个步骤进行合成，不能说是实用的方法。另外，以3-甲酰基头孢烯作为初始原料的方法或采用Wittig反应的方法也有报道(Chemistry and Biology of β-Lactam AntibioticsPenicilins and Cephalosporins，Vol.1，170)，但是这两种方法的原料均为非常难以得到的化合物，而且前者必须使用价格昂贵的铑配合物，另外后者由于利用Wittig反应存在副反应产生大量磷废弃物的问题。本专利技术的目的在于提供一种以式(1)表示的3-头孢烯化合物作为原料，能够工业实施的3-链烯基头孢烯化合物或3-去甲。更详细地说，提供一种新型技术，即通过使式(2)表示的卤代烯烃、镍催化剂、标准氧化还原电位为-0.3(V/SCE)以下的金属以及具有比上述金属高的标准氧化还原电位的金属化合物作用于3-头孢烯化合物，能够容易地制备3-链烯基头孢烯化合物或3-去甲头孢烯化合物的方法，其中制备3-链烯基头孢烯化合物或3-去甲头孢烯化合物时仅仅通过改变所使用的溶剂即可选择性制备任意一方。本专利技术涉及式(3)表示的3-链烯基头孢烯化合物或3-去甲，其特征在于，在溶剂中使式(2)表示的卤代烯烃、镍催化剂、标准氧化还原电位为-0.3(V/SCE)以下的金属以及具有比上述金属高的标准氧化还原电位的金属化合物作用于式(1)表示的3-头孢烯化合物。 (式中，R1表示氢原子、卤素原子、氨基或被保护的氨基。R2表示氢原子、卤素原子、低级烷氧基、低级酰基、羟基或被保护的羟基、有时具有羟基或被保护的羟基作为取代基的低级烷基。R3表示氢原子或羧酸保护基。X表示卤素原子、有时具有取代基的低级烷基磺酰氧基或有时具有取代基的芳基磺酰氧基。)R4-Y(2)(式中，R4表示有时具有取代基的1-链烯基。Y表示卤素原子。) (式中，R1、R2和R3与上述相同。R5表示氢原子或有时具有取代基的1-链烯基。)按照本专利技术，使用稳定性高、容易获得的式(1)所示3-头孢烯化合物，通过使对人体比较安全而且通用性高的链烯基化试剂发生作用，能够以高纯度、高收率选择性地制备3-链烯基头孢烯化合物。另外，通过改变反应条件，能够以高纯度、高收率选择性地制备3-去甲头孢烯化合物。也就是说，能够容易地分别制备2种非天然性头孢烯骨架。本专利技术中表示的各种基团具体如下所述。另外，本说明书中只要没有特别的说明，卤素原子是指氟、氯、溴、碘，低级烷基是指例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链状碳原子数1～4的烷基。另外，芳基是指苯基、萘基等。作为R1表示的被保护的氨基，除Protective Groups in OrganicSynthesis，Theodora W.Greene著，1981年(以下简称为“文献”)的第7章(第218～287页)记载的各种基团之外，可以例举苯氧基乙酰胺基、对甲基苯氧基乙酰胺基、对甲氧基苯氧基乙酰胺基、对氯苯氧基乙酰胺基、对溴苯氧基乙酰胺基、苯基乙酰胺基、对甲基苯基乙酰胺基、对甲氧基苯基乙酰胺基、对氯苯基乙酰胺基、对溴苯基乙酰胺基、苯基单氯乙酰胺基、苯基二氯乙酰胺基、苯基羟基乙酰胺基、噻吩基乙酰胺基、苯基乙酰氧基乙酰胺基、α-氧代苯基乙酰胺基、苯甲酰胺基、对甲基苯甲酰胺基、对甲氧基苯甲酰胺基、对氯苯甲酰胺基、对溴苯甲酰胺基、苯基甘氨酰胺基或氨基被保护的苯基甘氨酰胺基、对羟基苯基甘氨酰胺基或氨基和羟基中一方或双方均被保护的对羟基苯基甘氨酰胺基等酰胺类，邻苯二甲酰亚胺基、硝基邻苯二甲酰亚胺基等亚胺类。作为苯基甘氨酰胺基和对羟基苯基甘氨酰胺基中氨基的保护基，可以例举上述文献第7章(第218～287页)记载的各种基团。另外，作为对羟基苯基甘氨酰胺基中羟基的保护基，可以例举上述文献第2章(第10～72页)记载的各种基团。作为R2表示的低级烷氧基，可以例举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等直链或支链状碳原子数1～4的烷氧基。作为R2表示的低级酰基，可以例举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等直链或支链状碳原子数1～4的酰基。作为R2表示的具有羟基或被保护羟基作为取代基的低级烷基中被保护的羟基、以及R2表示的被保护羟基的保护基，可以例举上述文献第2章(第10～72页)记载的基团。R2表示的上述取代低级烷基也可以用选自羟基或上述所示被保护羟基中的相同或不同种类的取代基在相同或不同碳原子上取代1个以上。作为R3表示的羧酸保护基，除上述文献第5章(第152～192页)记载的各种基团之外，可以例举烯丙基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、对硝基苯甲基、二苯基甲基、三氯甲基、三氯乙基、叔丁基等。作为R4和R5中有时具有取代基的1-链烯基的取代基种类，可以例举卤素原子、羟基、硝基、氰基、芳基、低级烷基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、巯基、基团R6S-(R6表示低级烷基或芳基)表示的烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（３）表示的３－链烯基头孢烯化合物或３－去甲头孢烯化合物的制备方法，其特征在于，在溶剂中使式（２）表示的卤代烯烃、镍催化剂、标准氧化还原电位为－０．３（Ｖ／ＳＣＥ）以下的金属以及具有比上述金属高的标准氧化还原电位的金属化合物作用于式（１）表示的３－头孢烯化合物； ＊＊＊ （１） 式中，Ｒ↑［１］表示氢原子、卤素原子、氨基或被保护的氨基，Ｒ↑［２］表示氢原子、卤素原子、低级烷氧基、低级酰基、羟基或被保护的羟基、有时具有羟基或被保护的羟基作为取代基的低级烷基，Ｒ↑［３］表示氢原子或羧酸保护基，Ｘ表示卤素原子、有时具有取代基的低级烷基磺酰氧基或有时具有取代基的芳基磺酰氧基； Ｒ↑［４］－Ｙ （２） 式中，Ｒ↑［４］表示有时具有取代基的１－链烯基，Ｙ表示卤素原子； ＊＊＊ （３） 式中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］与上述相同，Ｒ↑［５］表示氢原子或有时具有取代基的１－链烯基。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：田中秀雄，龟山丰，
申请(专利权)人：大塚化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]