头孢烯化合物的生产方法技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及一种优秀的工业化生产头孢烯化合物的新方法，所说的头孢烯化合物用作药物，特别是抗生素，该化物由下述通式（Ⅲ）表示：该方法包括：在水中，使下式（Ⅰ）表示的３－头孢烯４－４－羧酸盐或其盐与通式（Ⅱ）表示的酰氯反应。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种优秀的工业生产头孢烯(cephem)化合物的新方法，所说的头孢烯化合物用作药物，特别是抗生素。目前，头孢烯化合物是这样生产的在有机溶剂中，使7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸盐衍生物或7-氨基头孢烯羧酸(cephalosporanic acid)衍生物等与酰氯或羧酸在有机溶剂中反应，由此完成了酰胺化反应。 例如，日本专利申请公开号125，190/1997、68，795/1978和68，796/1978(后两件相应于GB1576625和GB1576626)公开了反应实例，其中用2-甲氧基亚氨基-2-(2-氨基-1，3-噻吩-4-基)乙酸与7-氨基-头孢烯羧酸在磷酰氯存在下缩合生产头孢去甲噻肟。但是，许多7-氨基-头孢烯-4-羧酸盐衍生物较难溶解于有机溶剂中，进行所述的反应时需要采用大量的溶剂。因而，从生产成本考虑，它们的应用是非常有缺陷的。此外，由于有机溶剂通常有毒或易燃，从工作环境考虑，必须对设备等采用完备的防范措施。如上所述，使用有机溶剂的常规生产方法所要面对的问题主要是材料成本及生产便利与否。另外，由于头孢烯化合物用作药物，需要产品超高纯。为此，产品最后必须进行柱色谱纯化。因为头孢烯化合物自身为高极性物质，从纯化效率出发，需采用反相色谱法进行纯化。但是，当反应使用了有机溶剂时，必须通过浓缩而将大量的反应溶剂除去，以用色谱用溶剂(极性溶剂)代替之，当由于浓缩不充分而使残余溶剂量太大时，色谱纯化效率会降低。为解决上述问题，本专利技术人进行了深入研究。结果发现，对7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸盐衍生物具有高溶解度的水是一种价廉、安全无问题、适宜作为这些衍生物反应的溶剂，从而完成本专利技术。本专利技术的目的是提供一种生产由下面通式(III)表示的头孢烯化合物的方法 其中，R1为由下述通式表示的任意基团 其中，A代表氮原子或次甲基，B选自低级烷氧基，卤代低级烷氧基、三苯基甲氧基、低级烷基、低级酰氧基和通式为-C(CH3)2COOR的基团，其中R为氢原子、碱金属原子、碱土金属原子或有机阳离子，条件是A和B或者为几何异构体(E)或者为(Z)，R2为羧基或羧基阴离子，R3为低级烷基、卤原子、低级酰氧基烷基或下述通式中的任一种 该方法包括在水中，使下式(I)表示的3-头孢烯-4-羧酸盐或其盐与通式(II)的酰氯反应， 其中，R2和R3定义如前；R1COCl(II)其中，R1定义如前。本专利技术的优点在于，在随后的色谱纯化步骤中，反应混合物本身可直接加入而无须用任何其它的溶剂来替换水。因此，本专利技术的方法成为工业化生产头孢烯化合物的优秀方法。以下将详细地描述本专利技术生产头孢烯化合物的方法。首先，本专利技术生产的头孢烯化合物用下述通式(III)表示 其中R1为下述通式的基团 其中A代表氮原子或次甲基，B选自低级烷氧基、卤代低级烷氧基、三苯基甲氧基、低级烷基、低级酰氧基和通式为-C(CH3)2COOR的基团，其中R为氢原子、碱金属原子、碱土金属原子或有机阳离子，条件是A和B或者为几何异构体(E)或者为(Z)，R2为羧基或羧基阴离子，R3为低级烷基、卤原子、低级酰氧基烷基或下述通式中的任一种 在本专利技术中，R1中定义为B的低级烷氧基是指含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。其具体实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基，优选甲氧基和异丙氧基。卤代低级烷氧基是指被一个或多个卤原子取代的上述低级烷氧基。其具体实例包括氯甲氧基、氟甲氧基、二氯甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基和二氟乙氧基，优选氟甲氧基和2-氟乙氧基。低级烷基是指含1-6个碳原子的直链或支链烷基。其具体实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，优选甲基和乙基。低级酰氧基是指含1-6个碳原子的直链或支链脂族酰氧基。其具体实例包括乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基，优选乙酰氧基。R3中定义的低级烷基定义如前。卤原子的具体实例可包括氯、溴、碘和氟原子，优选氯原子。低级酰氧基烷基是指由上述任一种低级酰氧基取代的上述低级烷基。其具体实例包括乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基甲基和丙酰氧基乙基，优选乙酰氧基甲基。由上述通式(III)表示的头孢烯化合物中有许多公知的化合物。更具体地说，例如，下述化合物是公知的具有优良药物作用的化合物。(1)7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(E)-(3-氨基甲酰基甲基乙基-甲基铵基-1-丙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸盐俗名Cefluprenam(2)7β-[(z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(4-氨基甲酰基奎宁环基(quinuclidinio))甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐俗名Cefclidine(3)7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪翁-1-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐俗名Cefozopran(4)7-(D-α-苯基甘氨酰基氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸俗名头孢氯(5)7-(D-α-苯基甘氨酰基氨基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸俗名头孢氨苄(6)7-(D-α-苯基甘氨酰基氨基)-3-乙酰氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸俗名头孢甘酸(7)7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸(8)7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-[(E)-2-(2，2-二甲基-5-异恶唑烷基(isooxazolidinio)乙烯基)]-3-头孢烯-4-羧酸通用名YM-40220(第34届抗微生物剂和化学治疗术交叉科学会议，论文号F103)参考例20-27按参考例17-(4)的相同方式，处理(2S)-2-(2-溴异烟酰胺基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙醇和相应的式(III-a)杂环化合物，产生表11和表12所列的化合物。表11 其次，本专利技术所涉及的3-头孢烯-4-羧酸盐是由下述通式(I)表示的 其中R2和R3定义如前。更具体地说，3-头孢烯-4-羧酸盐(I)的实例可包括下列化合物，但本专利技术并不限于此。化合物可以是盐的形式。(1)7β-氨基-[(E)-3-氨基甲酰基甲基乙基铵基-1-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(2)7β-氨基-3-(4-氨基甲酰基奎宁环基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(3)7β-氨基-3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(4)7-氨基-3-氯头孢烯羧酸(5)7-氨基-3-甲基头孢烯羧酸(6)7-氨基头孢烯羧酸(7)7-氨基-3-甲基头孢烯羧酸本专利技术涉及的头孢烯-4-羧酸盐(I)为公知的化合物，通常其可以工业批量原料或试剂等的形式得到。第三，本专利技术涉及的酰氯由下述通式(II)表示R1COCl(II)其中，R1定义如前。更具体地说，酰氯(II)的实例可包括下述化合物，但本专利技术并不限于此。这些化合物可以是盐的形式。(1)2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟-甲氧基亚氨基乙酰氯(2)(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下面通式（Ⅲ）表示的头孢烯化合物的生产方法：＊＊＊ （Ⅲ）其中，Ｒ↑［１］为由下述通式表示的任意基团：＊＊＊其中，Ａ代表氮原子或次甲基，Ｂ选自：低级烷氧基、卤代低级烷氧基、三苯基甲氧基、低级烷基、低级酰氧基和通式－Ｃ（ ＣＨ↓［３］）↓［２］ＣＯＯＲ表示的基团，其中Ｒ代表氢原子、碱金属原子、碱土金属原子或有机阳离子，条件是：Ａ和Ｂ或者为几何异构体（Ｅ）或者为（Ｚ），Ｒ↑［２］为羧基或羧基阴离子，Ｒ↑［３］为低级烷基、卤原子、低级酰氧基烷基或下述通式代表的基团中的任一种：＊＊＊该方法包括：在水中，使下面通式（Ⅰ）表示的３－头孢烯－４－羧酸盐或其盐与通式（Ⅱ）表示的酰氯反应，＊＊＊ （Ⅰ）其中，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］定义如前；Ｒ↑［１］ＣＯＣｌ （Ⅱ）其中，Ｒ↑［１］定义 如前。

【技术特征摘要】
JP 1996-9-25 253513/19961.一种由下面通式(III)表示的头孢烯化合物的生产方法其中，R1为由下述通式表示的任意基团其中，A代表氮原子或次甲基，B选自低级烷氧基、卤代低级烷氧基、三苯基甲氧基、低级烷基、低级酰氧基和通式-C(CH3)2COOR表示的基团，其中R代表氢原子、碱金属原子、碱土金属原子或有机阳离子，条件是A和B或者为几何异构体(E)或者为(z)，R2为羧基或羧基阴离子，R3为低级烷基、卤原子、低级酰氧基烷基或下述通式代表的基团中的任一种该方法包括在水中，使下面通式(I)表示的3-头孢烯-4-羧酸盐或其盐与通式(II)表示的酰氯反应，其中，R2和R3定义如前；R1COCl(II)其中，R1定义如前。2.根据权利要求1的方法，其中反应是...

【专利技术属性】
技术研发人员：筱原誉，儿玉雅人，浜村吉三郎，黑田弘文，
申请(专利权)人：卫材化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]