一种头孢替坦二钠原料药的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢替坦二钠原料药的制备方法，本发明专利技术将7

【技术实现步骤摘要】
一种头孢替坦二钠原料药的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，特别涉及一种头孢替坦二钠原料药的制备方法。

技术介绍

[0002]头孢替坦二钠(Cefotetan Disodium)，化学式为C
17
H
15
N7Na2O8S4，分子量为619.59，化学名为[6R
‑
(6a，7a)]‑7‑
[[[4
‑
(2
‑
氨基
‑1‑
羧基
‑2‑
氧亚乙基)
‑2‑
(1,3
‑
二噻丁环基)]甲酰]氨基]‑7‑
甲氧基
‑3‑
[[(1
‑
甲基
‑
1H
‑
四唑
‑5‑
基)硫]甲基]‑8‑
氧
‑5‑
硫杂
‑
l
‑
氮杂二环[4.2.0]辛
‑2‑
烯
‑2‑
羧酸二钠盐。化学结构如下：
[0003][0004]头孢替坦二钠属于β
‑
内酰胺类抗生素。β
‑
内酰胺类抗生素是指其化学结构中有β
‑
内酰胺环的一类抗生素，包括青霉素类与头孢类抗生素等。此类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸、耐碱、耐β
‑
内酰胺酶、低致敏、不良反应小等优点，深受医生和病人的欢迎；在药品市场中，头孢类在βr/>‑
内酰胺类抗生素乃至整个抗感染药物中都有重要地位，其中某些品种更是在国内外畅销。头孢替坦二钠的抗菌作用机制主要是与青霉素结合蛋白结合、阻断细菌细胞壁的合成，从而发挥短时问的强杀菌效果。
[0005]目前，文献报道的头孢替坦二钠的合成路线有以下几种：
[0006]1)专利CN107540694A公开了一种头孢替坦二钠的制备方法，包括如下步骤：(1)制备第一中间体：以7
‑
MAC为起始原料，溶于有机溶剂中，在冰浴条件下，与溴乙酰溴发生酰胺化反应，生成第一中间体7
‑
溴乙酰胺
‑7‑
甲氧基
‑3‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑5‑
四唑基)硫甲基
‑3‑
头孢烯
‑4‑
羧酸二苯甲酯；(2)萃取分离；(3)制备第二中间体：将所述第一中间体溶于二氯甲烷中，在冰浴条件下，向其中加入苯甲醚和三氟乙酸，使之发生反应，制备第二中间体7
‑
氨基
‑7‑
甲氧基
‑3‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑5‑
四唑基)硫甲基
‑3‑
头孢烯
‑4‑
羧酸；(4)结晶分离；(5)制备头孢替坦酸粗品：低温条件下，将步骤(4)所得第二中间体分批加入4
‑
羧基
‑3‑
羟基
‑5‑
巯基异噻唑三钠的丙酮水溶液中，然后调节混合溶液的pH值至碱性，搅拌使之反应，经过滤、洗涤、干燥得到头孢替坦酸粗品；(6)头孢替坦酸纯化；(7)制备头孢替坦酸二钠。合成路线如下：
[0007][0008]该反应步骤长，操作工艺复杂，不利于工业化生产，总收率不高。需要针对现在技术存在的问题进行工艺改进，提高产品纯度，降低杂质含量。
[0009]2)国外文献报道，以7
‑
α甲氧基
‑7‑
β
‑
溴乙酰氨基头孢烷酸与3
‑
羟基4一羧基
‑5‑
巯基异噻唑发生缩合反应，生成7
‑
or甲氧基
‑7‑
β
‑
(3
‑
羟基
‑4‑
羧基
‑
异噻唑
‑5‑
基)硫乙酰氨基头孢烷酸，该化合物经碳酸氢钠溶液处理，生成7
‑
α甲氧基
‑7‑
β
‑
[4
‑
(氨基甲酰羧基亚甲基)
‑
1，3
‑
二硫杂环丁烷
‑2‑
基]羧酰胺基头孢烷酸，最后，该化合物与5
‑
巯基
‑1‑
甲基四氮唑缩合，生成头孢替坦二钠。本研究对其合成路线进行了综合分析，以7
‑
氨基头孢烷酸(7
‑
ACA)与甲巯四氮唑为起始原料，经缩合、取代、加成、酰化、成盐、环合6步反应得目标化合物。合成路线如下。
[0010][0011]该方法合成步骤较繁琐，周期长，成本高，产品收率相对较低，不利于大规模工业化生产。

技术实现思路

[0012]本专利技术目的在于提供了一种头孢替坦二钠原料药的制备方法，该制备方法反产品收率及纯度显著提高，杂质含量低，操作简单，溶剂均可回收套用，污染小，适合工业化生产。
[0013]一种头孢替坦二钠原料药的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0014]a、以7
‑
MAC(Ⅱ)和2,2
‑
二巯基乙酸为原料药反应，乙酸乙酯为反应溶剂，在缩合剂作用下，反应时间10～12h，TLC跟踪反应完毕，反应结束后，经过滤、萃取、浓缩、干燥得化合物III；
[0015]b、化合物III和3
‑
氨基
‑2‑
甲酰基
‑3‑
氧代丙酸钠，在催化剂作用下，四氢呋喃为反应溶剂，加热回流反应0.5～1h后，TLC监测3
‑
氨基
‑2‑
甲酰基
‑3‑
氧代丙酸钠完全消失，降温至
‑
5～0℃，加入碱性溶剂调节溶液pH值，反应体系继续搅拌半小时后，加热回流，反应完毕，反应时间3～4h，所得反应液经过滤、萃取、浓缩、干燥得化合物IV；
[0016]c、化合物IV经过脱保护、成盐反应，经后处理、真空干燥得到化合物I；
[0017]其合成路线如下：
[0018][0019]优选的，步骤a中7
‑
MAC(Ⅱ)与2,2
‑
二巯基乙酸的摩尔比为1:1.1～1.2，优选摩尔比为1:1.1，缩合剂为N,N
’‑
羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)或二异丙基碳二亚胺(DIC)，优选缩合剂N,N
’‑
羰基二咪唑(CDI)或二环己基碳二亚胺(DCC)，缩合剂与7
‑
MAC(Ⅱ)摩尔比1.5～2:1，优选摩尔比1.6:1。
[0020]优选的，步骤b中化合物III和3
‑
氨基
‑2‑
甲酰基
‑3‑
氧代丙酸钠摩尔比为1:1.0～1.2，优选摩尔比1:本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种头孢替坦二钠原料药的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：a、以7
‑
MAC(Ⅱ)和2,2
‑
二巯基乙酸为原料药反应，乙酸乙酯为反应溶剂，在缩合剂作用下，反应时间10～12h，TLC跟踪反应完毕，反应结束后，经过滤、萃取、浓缩、干燥得化合物III；b、化合物III和3
‑
氨基
‑2‑
甲酰基
‑3‑
氧代丙酸钠，在催化剂作用下，四氢呋喃为反应溶剂，加热回流反应0.5～1h后，TLC监测3
‑
氨基
‑2‑
甲酰基
‑3‑
氧代丙酸钠完全消失，降温至
‑
5～0℃，加入碱性溶剂调节溶液pH值，反应体系继续搅拌半小时后，加热回流，反应完毕，反应时间4～5h，所得反应液经过滤、萃取、浓缩、干燥得化合物IV；c、化合物IV经过脱保护、成盐反应，经后处理、真空干燥得到化合物I；其合成路线如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a所述7
‑
MAC(Ⅱ)与2,2
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李军军，刘晓彤，张德武，凌瑜莲，侯善波，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司山东裕欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：