一种头孢洛宁杂质B的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢洛宁杂质B的合成方法，本发明专利技术起始原料容易获得，在极性溶剂中，采用碱来制备杂质B。本发明专利技术操作简单，反应条件温和，收率高，大大降低了成本。合成的头孢洛宁杂质B可作为头孢洛宁检测用对照品，对于深入研究头孢洛宁相关用药安全性、可靠性、稳定性以及生产过程中的质量控制有一定的促进作用。及生产过程中的质量控制有一定的促进作用。及生产过程中的质量控制有一定的促进作用。

【技术实现步骤摘要】
一种头孢洛宁杂质B的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体为一种头孢洛宁杂质B的合成方法。

技术介绍

[0002]头孢洛宁(cefalonium)的分子式C
20
H
18
N4O5S2，分子量为458.51，分子结构式见图1，化学名称为(6R,7R)
‑3‑
[(4
‑
氨基甲酰吡啶
‑1‑
鎓
‑1‑
基)甲基]‑8‑
氧代
‑7‑
[(2
‑
噻吩
‑2‑
基乙酰)氨基]‑5‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[4.2.0]辛
‑2‑
烯
‑2‑
羧酸内盐，化学文摘(CAS)登录号是5575
‑
21
‑
3。
[0003]头孢洛宁(cefalonium)，由美国先灵葆雅（Schering
‑
Plough）制药公司研制的头孢菌素类动物专用抗生素，商品名为：Cepravin
®ꢀ
Dry Cow，是防治干乳期奶牛乳腺炎的有效药物，具有抗菌谱广、杀菌力强、过敏反应少、毒性低等优点，具有很好的临床应用前景。除此之外，头孢洛宁也可制成眼膏用于治疗敏感菌所致的眼部感染。
[0004]通过研究发现，在头孢洛宁的生产过程中会产生一系列杂质，在 《英国药典》 BP2020版收载了头孢洛宁原料药的多种杂质，包括杂质A、杂质B、杂质C、杂质D多个杂质。杂质B是最普遍存在的一种，头孢洛宁杂质B的英文名称为3
‑
hydroxymethyl
‑
7β
‑
(2
‑
thienylacetamido)
‑3‑
cephem
‑4‑
carboxylic acid，中文名称为3
‑
羟甲基
‑
7β
‑
（2
‑ꢀ
乙酰氨基噻吩）
‑3ꢀ–ꢀ
头孢烯
‑ꢀ4ꢀ‑
羧酸，其分子结构式如图2所示。为了控制药物质量，在药品注册申报过程中对该头孢洛宁杂质有明确要求。不过，目前国际上通行的方法是对药品中该杂质进行杂质对照品的研究分析验证，且我国仿制药一致性评价要求特定杂质种类与原研必须一致，且含量不得高于原研药物中的含量。与此同时，为了保证药物的安全性，也需要对该头孢洛宁杂质进行毒理研究，具体包括对其毒性和可能产生的副作用进行研究评估。但由于该头孢洛宁杂质为特定杂质，且市场上也鲜有出售该杂质，因此基于该特定杂质对头孢洛宁药物的质量控制、安全评估有着重要的价值，所以研究该头孢洛宁杂质的合成便有着非常重要的现实意义。
[0005]基于上述情况，设计专利技术一种制备头孢洛宁杂质B的方法是非常有必要的。

技术实现思路

[0006]针对上述存在的问题，本专利技术目的在于提供一种头孢洛宁杂质B的合成方法，用以解决现有技术中的问题。
[0007]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种头孢洛宁杂质B的合成方法，其工艺路线如下：
。
[0008]所述的头孢洛宁杂质B的合成方法，其具体步骤如下：（1）将头孢噻吩钠溶于水中，室温搅拌溶解，再加入有机溶剂保证其他原料的溶解，体系降温至
‑
20~
‑
40℃，滴加稀碱溶液，反应1h，加入稀酸溶液淬灭反应，并调节pH=4.0~4.5；（2）反应体系升温至室温，旋蒸有机溶剂，二氯甲烷萃取，水相冻干得到粗品；（3）粗品加入水进行溶解，滴加丙酮，0
‑
5℃搅拌，滴加乙酸乙酯，出现絮状沉淀，
‑
5~0℃搅拌养晶1h，抽滤烘干得到精品。
[0009]所述的步骤（1）中头孢噻吩钠与水的质量比为10:75～100，优选为10:75所述的步骤（1）中头孢噻吩钠与碱的摩尔比为1：1 此反应碱量少反应不完，但原料对碱敏感，易发生副反应。
[0010]所述的步骤（1）中有机溶剂与水的体积比为1：1～1.3，优选为1:1；所述的步骤（1）中的有机溶剂为与水混溶的极性溶剂；优选的，极性溶剂为乙醇、甲醇或乙腈中的一种或两种。
[0011]所述在步骤(1)中，碱为三乙胺、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种或两种。
[0012]所述在步骤(1)中，酸为硫酸、盐酸、或磷酸中的一种或两种。
[0013]有益效果在传统的杂质制备过程中，利用高温高湿的苛刻环境破坏产品，然后用硅胶柱粗分离，再用制备色谱分离提纯，得到杂质，这种方法效率低，成本高。本申请提供了头孢洛宁在注册审批过程中必须要提供的头孢洛宁杂质B的合成方法，而且本合成方法具有简单易行，工艺条件不苛刻等优点。因此本专利技术具有较高的商业价值，并且本专利技术方法操作简便，收率高，成本低。
附图说明
[0014]图1 头孢洛宁分子结构式；图2 头孢洛宁杂质B分子结构式；图3为本申请合成目标产物的高效液相色谱法。
具体实施方式
[0015]下面结合实例对本专利技术作进一步详细的描述。
[0016]实施例1将10.0g头孢噻吩钠（23.9mmol 1.0eq）溶于75ml水中，室温搅拌溶清，加入75ml甲醇，降温至
‑
20~
‑
25℃，加入三乙胺（23.9mmol 1.0eq），在
‑
20~
‑
25℃下反应1h后转至20~25℃下加6 N HCl淬灭反应，并调节pH=4.0。旋蒸甲醇，DCM萃取，水相冻干得9.6g粗品。取9.6g粗品加入100ml水溶解，滴加100ml丙酮，0~5℃搅拌，滴加200mlEA，逐渐出现絮状沉淀。
‑
5~0℃，搅拌养晶1h，抽滤烘干得到7.5g杂质B，纯度95.0%。
[0017]实施例2将10.0g头孢噻吩钠（23.9mmol 1.0eq）溶于75ml水中，室温搅拌溶清，加入75ml甲醇，降温至
‑
35~
‑
40℃，加入三乙胺（23.9mmol 1.0eq），在
‑
35~
‑
40℃下反应1h后转至20~25℃下加6 N HCl淬灭反应，并调节pH=4.0。旋蒸甲醇，DCM萃取，水相冻干得9.3g粗品。取9.3g粗品加入100ml水溶解，滴加100ml丙酮，0~5℃搅拌，滴加200mlEA，逐渐出现絮状沉淀。
‑
5~0℃，搅拌养晶1h，抽滤烘干得到7.1g杂质B，纯度95.5%。
[0018]实施例3将10.0g头孢噻吩钠（23.9mmol 1.0eq）溶于75ml水中，室温搅拌溶清，加入75ml甲醇，降温至
‑
20~
‑
25℃，加入碳酸氢钠（23.9mmol 1.0eq），在
‑
20~
‑
25℃下反应1h本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种头孢洛宁杂质B的合成方法，其特征在于，其工艺路线如下：。2.如权利要求1所述的头孢洛宁杂质B的合成方法，其特征在于，其具体步骤如下：（1）将头孢噻吩钠溶于水中，室温搅拌溶解，再加入有机溶剂保证其他原料的溶解，体系降温至
‑
20~
‑
40℃，滴加稀碱溶液，反应1h，加入稀酸溶液淬灭反应，并调节pH=4.0~4.5；（2）反应体系升温至室温，旋蒸有机溶剂，二氯甲烷萃取，水相冻干得到粗品；（3）粗品加入水进行溶解，滴加丙酮，0
‑
5℃搅拌，滴加乙酸乙酯，出现絮状沉淀，
‑
5~0℃搅拌养晶1h，抽滤烘干得到精品。3.如权利要求2所述的头孢洛宁杂质B的合成方法，其特征在于，所述的步骤（1）中头孢噻吩钠与水的质量体积比为10:75～100g/ml。4.如权利要求2所述的头孢洛宁杂质B的合成方法，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜晓超，闫伟，汪娜，杨慧娟，方军，李建国，王玲，
申请(专利权)人：艾美科健中国生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：