【技术实现步骤摘要】
：本专利技术属于药物中间体，更具体地涉及孟鲁司特钠侧链酸关键中间体的制备方法。
技术介绍
0、
技术介绍
：
1、孟鲁司特钠[商品名为顺尔宁(singular)]是由默克公司开发的一种强效白三烯受体拮抗剂，可与呼吸道中的白三烯受体选择性结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通。1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市，同年4月和10月分别在英国和美国上市，并于2002年登陆中国市场。根据我国《支气管哮喘防治指南》2008年版推荐，白三烯调节剂是除吸入激素外，唯一可单独使用的长期控制药，可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合治疗用药。
2、其中1-溴甲基环丙基乙腈是合成孟鲁司特钠的起始物料1-巯甲基环丙基乙酸的关键中间体，1-溴甲基环丙基乙腈的化学式如下：
3、
4、目前，没有任何报道公开过1-溴甲基环丙基乙腈的制备方法，作为补充，目前针对于1-羟甲基环丙基乙腈存在多篇专利报道：
5、如专利号为202210282384.5的国家专利技术专利公开了以1，1-环丙烷二甲醇为原料制备1-羟甲基环丙基乙腈。
6、如专利号为201210541983.0的国家专利技术专利公开了1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法，将三溴新戊醇于有机溶剂中，在zn粉和碱性催化剂的作用下进行回流反应，反应完全后，降温，通入氨气进行除锌后处理，然后抽滤，滤液回收溶剂后得化合物ⅰ1-溴甲基环丙基甲醇：将1-溴甲基环丙基甲醇于有机溶剂中，在碱性条件下加入氰化物进行取代反应，反应完全后，后处理
7、因此开发一种环境友好、经济可行的1-溴甲基环丙基乙腈合成方法具有重要的意义。
技术实现思路
0、
技术实现思路
：
1、为解决上述问题，克服现有技术的不足，本专利技术提供了一种1-溴甲基环丙基乙腈，能够有效的解决先制备1-羟甲基环丙基乙腈，再通过三溴化磷和1-羟甲基环丙基乙腈反应生成1-溴甲基环丙基乙腈，工序周期长，需要使用强酸性试剂三溴化磷，1-溴甲基环丙基乙腈收率较低，杂质较多的问题。
2、本专利技术解决上述技术问题的具体技术方案为：孟鲁司特钠侧链酸关键中间体的制备方法，所述孟鲁司特钠侧链酸关键中间体为1-溴甲基环丙基乙腈，其特征在于所述1-溴甲基环丙基乙腈的制备方法是以三溴新戊醇作为起始物料，经过环化反应、碘代反应和氰基取代反应得到1-溴甲基环丙基乙腈。
3、具体地：
4、(1)环化反应；
5、以甲醇作为反应溶剂，加入三溴新戊醇，然后加入硼氢化钠和金属氯化物，在第一反应温度20～25℃条件下反应10～15h；反应完全后，过滤，甲醇顶洗，减压蒸馏抽滤母液至冷凝管无液滴出现，得到含有中间体1溶液；
6、(2)碘代反应；
7、在含有中间体1溶液中加入二氯甲烷、三苯基膦和吡啶，降温至第二反应温度-15℃～0℃，加入单质碘，保持第二反应温度，搅拌至反应完全后，加入10％硫代硫酸钠溶液，搅拌约0.5h；分层，取二氯甲烷相，加入无水硫酸钠干燥约0.5h，过滤，二氯甲烷顶洗，减压蒸馏抽滤母液至冷凝管无液滴出现，得到中间体2；
8、(3)氰基取代反应；
9、室温条件下，溶媒、tbab和氰化物加入步骤(2)中，升温至70℃～90℃反应至完全后，降温至0～5℃搅拌约1h，得到含有1-溴甲基环丙基乙腈的溶液。
10、其中：步骤(1)中，所述的金属氯化物包括氯化镍或氯化锡；
11、所述三溴新戊醇：甲醇：硼氢化钠：金属氯化物的用量质量比为1：(10～15):(0.15～0.30):(0.40～0.80)。
12、其中：步骤(2)中，中间体1：二氯甲烷：三苯基膦：吡啶：单质碘的质量比为1:(8～15)：(1.80～2.80)：(0.50～0.70)：(1.60～2.0)。
13、其中所述的步骤(3)中，溶媒为dmf、dmac、环丁砜或二甲基亚砜或者两种及两种以上的混合物，所述的氰化物为氰化锌或氰化钡。
14、其中：步骤(3)中，所述的中间体2：溶媒：tbab：氰化物的质量比为1：(5.5～7.5)：(0.20～0.30):(0.35～0.55)。
15、含有1-溴甲基环丙基乙腈的溶液还可以进行后处理，具体地包括
16、含有1-溴甲基环丙基乙腈的溶液抽滤，纯化水顶洗；抽滤母液中加入纯化水和乙酸乙酯，20～30℃搅拌约0.5h；分层，取乙酸乙酯相，使用纯化水萃取乙酸乙酯相，减压蒸馏回收乙酸乙酯，得到棕红色液体；高温减压蒸馏棕红色液体，收集161～163℃/20mmhg的馏分，得到1-溴甲基环丙基乙腈。
17、其中，所述的中间体2：纯化水：乙酸乙酯的质量比为1：(10.0～15.0)：(10.0～20.0)。
18、本专利技术的有益效果是：
19、本专利技术创造性地以三溴新戊醇作为起始物料，经过环化反应、碘代反应和氰基取代反应，利用全新地合成工艺制备得到1-溴甲基环丙基乙腈，解决了现有技术中1-溴甲基环丙基乙腈制备方法的空白，也很好的解决了利用先制备1-羟甲基环丙基乙腈，再通过三溴化磷和1-羟甲基环丙基乙腈反应生成1-溴甲基环丙基乙腈的反应理论周期长和现实收率较低，杂质较多的缺陷，
20、本专利技术以三溴新戊醇作为起始物料经环化反应得到中间体1，并创造性地采用了特定的碘代反应，获得了双卤代位点的中间体2，并利用了特定的氰基取代反应直接获得1-溴甲基环丙基乙腈，该工艺反应周期短、不需要使用三溴化磷，得到的产物纯度在96.0％以上，副产物低杂质少。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.孟鲁司特钠侧链酸关键中间体的制备方法，所述孟鲁司特钠侧链酸关键中间体为1-溴甲基环丙基乙腈，其特征在于所述1-溴甲基环丙基乙腈的制备方法是以三溴新戊醇作为起始物料，经过环化反应、碘代反应和氰基取代反应得到1-溴甲基环丙基乙腈。
2.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠侧链酸关键中间体的制备方法，其特征在于所述制备方法包括：
3.根据权利要求2所述的孟鲁司特钠侧链酸关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述的金属氯化物包括氯化镍或氯化锡；
4.根据权利要求2所述的1-溴甲基环丙基乙腈的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，中间体1：二氯甲烷：三苯基膦：吡啶：单质碘的质量比为1:(8～15)：(1.80～2.80)：(0.50～0.70)：(1.60～2.0)。
5.根据权利要求2所述的1-溴甲基环丙基乙腈的制备方法，其特征在于：
6.根据权利要求2所述的孟鲁司特钠侧链酸关键中间体的制备方法，其特征在于所述的步骤(3)中，溶媒为DMF、DMAC、环丁砜或二甲基亚砜或者两种及两种以上的混合物，所述的氰化物为氰化锌或氰化钡。
7.根据权利要求2所述的1-溴甲基环丙基乙腈的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的中间体2：溶媒：TBAB：氰化物的质量比为1：(5.5～7.5)：(0.20～0.30):(0.35～0.55)。
8.根据权利要求2所述的1-溴甲基环丙基乙腈的制备方法，其特征在于：含有1-溴甲基环丙基乙腈的溶液进行后处理，包括：
9.根据权利要求8所述的1-溴甲基环丙基乙腈的制备方法，其特征在于：所述的中间体2：纯化水：乙酸乙酯的质量比为1：(10.0～15.0)：(10.0～20.0)。
...【技术特征摘要】
1.孟鲁司特钠侧链酸关键中间体的制备方法，所述孟鲁司特钠侧链酸关键中间体为1-溴甲基环丙基乙腈，其特征在于所述1-溴甲基环丙基乙腈的制备方法是以三溴新戊醇作为起始物料，经过环化反应、碘代反应和氰基取代反应得到1-溴甲基环丙基乙腈。
2.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠侧链酸关键中间体的制备方法，其特征在于所述制备方法包括：
3.根据权利要求2所述的孟鲁司特钠侧链酸关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述的金属氯化物包括氯化镍或氯化锡；
4.根据权利要求2所述的1-溴甲基环丙基乙腈的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，中间体1：二氯甲烷：三苯基膦：吡啶：单质碘的质量比为1:(8～15)：(1.80～2.80)：(0.50～0.70)：(1.60～2.0)。
5.根据权利要求2所述的1-溴甲基环丙...
【专利技术属性】
技术研发人员：石洪凯，商爱国，王玲，李建国，方军，金永南北，赵方方，吴静，
申请(专利权)人：艾美科健中国生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。