【技术实现步骤摘要】
：本专利技术属于头孢泊肟酯中间体合成，更具体地涉及头孢泊肟酯中间体7-amca的合成方法。
技术介绍
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技术介绍
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1、7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸(简称7-amca)，是合成第三代抗菌药头孢泊肟酯的关键中间体，其结构式如下：
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3、目前，已有很多报道，绝大多数是从7-氨基头孢烷酸(7-aca)转化而来，少数则以d-7aca作为起始物料。例如：
4、ep204,657：7-aca在环丁砜中与三氟化硼-甲醇反应生成7-amca，但是这种方法需要用到危险的气态三氟化硼。
5、ep262,744:7-aca与甲醇在氯化锑或氯化锌的作用下制备7-amca，但是这种方法容易形成胶体化合物，非常难抽滤，而且该方法得到的产品收率也比较低(约40％)。
6、jp82,192,392和us4,482,710：该专利先在7-aca的7位氨基上面上个苯乙酰保护基，然后通过甲醇-氯化钙的作用将7-aca上的乙酰氧基转化为甲氧基，以及除去保护基。这种方法操作繁琐，步骤多，造成产品收率低(仅有20％)。
7、ep0,485,204：以7-aca为原料，环丁砜为溶剂，硼酸三甲酯为催化剂，直接甲基化得到7-amca，该方法需要用到昂贵的硼酸三甲酯，经济上不适用，而且对环境污染比较大。
8、jp84,163,387：用甲磺酸-甲醇处理7-aca，进而制备7-amca，这种方法同样具有收率低(30％)的问题，并且由于副产物内酯的形成，造成产品纯度低
9、cn102746322a：以7-aca为底物，三氟化硼-甲醇为催化剂，甲醇钠为甲基化试剂，由于甲醇钠的强碱作用，很容易造成局部过碱，从而形成大量的内酯，以及造成β-内酰胺开环，从而使产品的纯度很低，工业大生产不可控。
10、cn109956958b：以d-7aca为底物，在甲磺酸等强酸催化下，加入烷基化试剂反应。该方法用到酸性较强的甲磺酸参与反应，不仅提高了副产物内酯的含量，同时还容易造成车间设备的腐蚀，较难适合规模化生产。
11、其中上述对比文献中产生的副产物内酯具有多种形式，较为常见的副产物内酯化学式是：
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13、由于该杂质去除难度大，导致产品品质降低和收率降低。
14、综上所述：以上方法都存在或多或少的问题：有的合成步骤多，产品收率低；有的催化剂比较昂贵，经济上不可行；有的产品副产物内酯高，造成产品纯度低；有的工业大生产不好抽滤，耗时，产能低。因此开发一种环境友好、经济可行、高纯度的7-amca合成方法是当前研究的热点。
技术实现思路
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技术实现思路
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1、为解决上述问题，克服现有技术的不足，本专利技术提供了一种头孢泊肟酯中间体7-amca的合成方法，能够有效的解决现有合成工艺中合成步骤多、产品收率低、催化剂比较昂贵、产品副产物内酯高等问题。
2、本专利技术解决上述技术问题的具体技术方案为：头孢泊肟酯中间体7-amca的合成方法，其特征在于：起始物料d-7aca溶解在极性溶媒液中，在碱催化剂的催化下，加入单质碘完成碘代反应，然后加入甲醇并完成甲基化反应，得到含有含有7-amca的极性溶媒液。
3、进一步地，所述头孢泊肟酯中间体7-amca的合成方法包括：
4、(1)将起始物料d-7aca利用极性溶媒溶解后，得到d-7aca极性溶媒液；
5、(2)在得到的d-7aca极性溶媒液中加入碱催化剂；
6、(3)反应温度控制在-30～50℃，向上述反应液中加入单质碘，反应时间为30～60min；
7、(4)反应温度控制在-30～50℃，向上述反应液中加入甲醇，反应时间为30～120min，得到含有7-amca的极性溶媒液。
8、进一步地，所述碱催化剂为乙酸铯或甲酸铯或两种混合物。
9、进一步地，所述d-7aca与碱催化剂的摩尔比为1:1.3～4.0。
10、进一步地，所述极性溶媒液为砜类、醚类或酯类或者其混合液。
11、进一步地，所述d-7aca与溶媒的质量体积比为1:5～40。
12、进一步地，所述d-7aca与单质碘的摩尔比为1:1.2～3.0。
13、进一步地，所述d-7aca与甲醇的摩尔比为1:2.5～4.5。
14、进一步地，将7-amca的极性溶媒液加入0～5℃的水与有机溶媒的混合液中，分层萃取，取水相，利用酸液调节ph至2.0～3.0，抽滤和干燥即得7-amca。
15、进一步地，所述有机溶媒为二氯甲烷或乙酸乙酯或甲苯
16、本专利技术的有益效果是：
17、本专利技术的有益效果：
18、该专利技术采用乙酸铯或者甲酸铯等作为碱催化剂，进行甲基化反应，避免使用三氟化硼以及甲磺酸等试剂，能够有效的降低危险系数，同时方便操作。本专利技术所用的反应试剂、溶剂均非剧毒品，对环境、对人体的危害几乎可以忽略。该工艺的摩尔收率可以达到85％及以上，产品纯度在97.5％及以上，副产物内酯控制在0.3％以下。
19、该专利技术采用乙酸铯或者甲酸铯等作为碱催化剂，创造性地在碘代和甲基化反应过程中，起到了双催化剂的作用，极大程度上促进了7-amca的反应，避免了副反应的产生。
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1.头孢泊肟酯中间体7-AMCA的合成方法，其特征在于：起始物料D-7ACA溶解在极性溶媒液中，在碱催化剂的催化下，加入单质碘完成碘代反应，然后加入甲醇并完成甲基化反应，得到含有含有7-AMCA的极性溶媒液。
2.根据权利要求1所述的头孢泊肟酯中间体7-AMCA的合成方法，其特征在于所述头孢泊肟酯中间体7-AMCA的合成方法包括：
3.根据权利要求1或2所述的头孢泊肟酯中间体7-AMCA的合成方法，其特征在于所述碱催化剂为乙酸铯或甲酸铯或两种混合物。
4.根据权利要求3所述的头孢泊肟酯中间体7-AMCA的合成方法，其特征在于所述D-7ACA与碱催化剂的摩尔比为1:(1.3～4.0)。
5.根据权利要求1或2所述的头孢泊肟酯中间体7-AMCA的合成方法，其特征在于所述极性溶媒液为砜类、醚类或酯类或者其混合液。
6.根据权利要求5所述的头孢泊肟酯中间体7-AMCA的合成方法，其特征在于所述D-7ACA与溶媒的质量体积比为1:(5～40)。
7.根据权利要求1或2所述的头孢泊肟酯中间体7-AMCA的合成方法，其特征
8.根据权利要求1或2所述的头孢泊肟酯中间体7-AMCA的合成方法，其特征在于所述D-7ACA与甲醇的摩尔比为1:(2.5～4.5)。
9.根据权利要求1所述的头孢泊肟酯中间体7-AMCA的合成方法，其特征在于，将7-AMCA的极性溶媒液加入0～5℃的水与有机溶媒的混合液中，分层萃取，取水相，利用酸液调节pH至2.0～3.0，抽滤和干燥即得7-AMCA。
10.根据权利要求9所述的头孢泊肟酯中间体7-AMCA的合成方法，其特征在所述有机溶媒为二氯甲烷或乙酸乙酯或甲苯。
...【技术特征摘要】
1.头孢泊肟酯中间体7-amca的合成方法，其特征在于：起始物料d-7aca溶解在极性溶媒液中，在碱催化剂的催化下，加入单质碘完成碘代反应，然后加入甲醇并完成甲基化反应，得到含有含有7-amca的极性溶媒液。
2.根据权利要求1所述的头孢泊肟酯中间体7-amca的合成方法，其特征在于所述头孢泊肟酯中间体7-amca的合成方法包括：
3.根据权利要求1或2所述的头孢泊肟酯中间体7-amca的合成方法，其特征在于所述碱催化剂为乙酸铯或甲酸铯或两种混合物。
4.根据权利要求3所述的头孢泊肟酯中间体7-amca的合成方法，其特征在于所述d-7aca与碱催化剂的摩尔比为1:(1.3～4.0)。
5.根据权利要求1或2所述的头孢泊肟酯中间体7-amca的合成方法，其特征在于所述极性溶媒液为砜类、醚类或酯类或者其混合液。
6.根...
【专利技术属性】
技术研发人员：石洪凯，杨慧娟，李建国，方军，赵新祥，王玲，王晨宇，
申请(专利权)人：艾美科健中国生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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