【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，具体涉及一种含酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、受环境污染、不良生活习惯和遗传等因素影响，癌症已成为威胁人类健康的重要死因。大量研究表明，癌症的发生发展与表观遗传学相关。其中，组蛋白修饰(如乙酰化、甲基化、磷酸化、羟基化和泛素化等)严格调控着基因的表达，在癌症和多种其他疾病中发挥着重要作用。组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(lsd1)，是最早发现的去甲基化酶。研究表明，基因敲除lsd1，可以抑制多种肿瘤细胞的增殖和转移。因此，lsd1抑制剂的研发显得尤为重要。
2、目前，已有6种基于tcp的lsd1抑制剂，处于单独或与其他疗法相结合的临床试验阶段。但是，由于它们与内源性小分子fad不可逆结合，亦或是在体内有多重靶向作用，均存在一定的副作用。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种含酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物及其制备方法和应用，本专利技术提供的含酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物能够抑制肿瘤增殖，且毒副作用小。
2、为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
3、本专利技术提供了一种含酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物，结构如式i所示：
4、
5、式i中，n为1或2；
6、r1为ch2、hn、ch3ch2n、phch2n、或o；
7、r2为苯基、卤代苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、吡啶基、c3h2ns或c10h7o2。
8、
9、当n为2时，r1为ch2、hn、ch3ch2n、phch2n、或o，r2为
10、优选的，所述含酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物为式i-1～式i-35中的任意一种：
11、当n为1时，
12、式i-1r1＝hn，式i-2r1＝hn，式i-3r1＝hn，式i-4r1＝hn，式i-5r1＝hn，式i-6r1＝hn，式i-7r1＝hn，式i-8r1＝hn，当n为2时，
13、式i-9r1＝ch2，式i-10r1＝hn，式i-11r1＝hn，式i-12r1＝hn，式i-13r1＝hn，式i-14r1＝hn，式i-15r1＝hn，式i-16r1＝hn，式i-17r1＝hn，式i-18r1＝ch3ch2n，式i-19r1＝ch3ch2n，
14、式i-20r1＝ch3ch2n，
15、式i-21r1＝ch3ch2n，
16、式i-22r1＝ch3ch2n，
17、式i-23r1＝phch2n，
18、式i-24
19、式i-25
20、式i-26
21、式i-27
22、式i-28
23、式i-29r1＝o，
24、式i-30r1＝hn，
25、式i-31r1＝hn，
26、式i-32r1＝hn，
27、式i-33
28、式i-34
29、式i-35
30、本专利技术还提供了上述方案所述含酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：
31、(1)将十二水合磷酸钠、二硫化碳、溴丙炔和第一良溶剂混合进行第一取代反应，得到具有式ii所示结构的化合物：
32、
33、(2)将叠氮钠和第二良溶剂混合进行第二取代反应，得到具有式iii所示结构的化合物：
34、
35、(3)将所述具有式ii所示结构的化合物、具有式iii所示结构的化合物、催化剂和第三良溶剂混合进行点击反应，得到含酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物；
36、所述步骤(1)和步骤(2)的时间先后顺序没有要求。
37、优选的，所述第一取代反应的温度为室温，反应时间为1.0～3.5小时。
38、优选的，所述第二取代反应的温度为室温，反应时间为6～15小时。
39、优选的，所述点击反应的温度为室温，反应时间为0.5～5小时。
40、优选的，所述第一良溶剂、第二良溶剂和第三良溶剂独立地包括乙醇、甲醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二氧六环和水中的一种或几种。
41、优选的，所述催化剂包括维生素c钠、五水硫酸铜、碘化亚铜和氧化铜中的一种或几种。
42、本专利技术还提供了上述方案所述含酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物或上述方案所述制备方法得到的含酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物在制备抗肿瘤药物或免疫治疗联用产品中的应用。
43、本专利技术提供了一种含酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物，结构如式i所示。本专利技术提供的含双酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物通过与组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(lsd1)重要辅因子fad竞争性结合活性口袋，从而对lsd1具有较好的抑制活性，即具有低毒性、高选择性和高活性特点。根据实施例测试结果可以看出，将mgc-803细胞移植到615株免疫正常的小鼠体内，本专利技术提供的氨基二硫代酯衍生物可以在高浓度下抑制肿瘤增殖且毒副作用小，且被证明是与免疫相关的lsd1小分子抑制剂，可以为开发新型抗胃癌药物提供潜在的先导化合物。
44、本专利技术还提供了上述方案所述含酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物的制备方法。本专利技术提供的制备方法步骤简单，操作方便，具有大规模工业化生产的前景。
45、本专利技术还提供了上述方案所述含酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物或上述方案所述制备方法得到的含酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物在制备抗肿瘤药物或免疫治疗联用产品中的应用。本专利技术提供的氨基二硫代酯衍生物可以用于制备抗肿瘤药物，或免疫治疗联用，尤其适用于lsd1小分子抑制剂。
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1.一种含酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物，结构如式I所示：
2.根据权利要求1所述的含酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物，其特征在于，当n为1时，R1为HN，R2为
3.根据权利要求1所述的含酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物，其特征在于，所述含酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物为式I-1～式I-35中的任意一种：
4.权利要求1～3任一项所述含酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第一取代反应的温度为室温，反应时间为1.0～3.5小时。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第二取代反应的温度为室温，反应时间为6～15小时。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述点击反应的温度为室温，反应时间为0.5～5小时。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第一良溶剂、第二良溶剂和第三良溶剂独立地包括乙醇、甲醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环和水中的一种或几种。<...
【技术特征摘要】
1.一种含酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物，结构如式i所示：
2.根据权利要求1所述的含酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物，其特征在于，当n为1时，r1为hn，r2为
3.根据权利要求1所述的含酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物，其特征在于，所述含酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物为式i-1～式i-35中的任意一种：
4.权利要求1～3任一项所述含酰胺结构单元的氨基二硫代酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第一取代反应的温度为室温，反应时间为1.0～3.5小时。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第二取代反应的温度为室温，反应时间为6～...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵兵，马立英，杨菲菲，炊睿昊，于肖倩，刘雨林，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：
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