一种头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯及其制备方法，属于药物杂质合成技术领域。解决的问题是为了提供新的杂质，具有高纯度质量，提供一种头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯及其制备方法，该方法包括将原料头孢泊肟酯和1

【技术实现步骤摘要】
一种头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯及其制备方法，属于药物杂质合成


技术介绍

[0002]头孢泊肟酯，化学名为(6R,7R)
‑7‑
[2
‑
(2
‑
氨基噻唑
‑4‑
基)
‑2‑
(Z)
‑
(甲氧亚氨基)
‑
乙酰胺基]‑3‑
甲氧甲基
‑8‑
氧代
‑5‑
硫
‑1‑
氮杂双环
‑
[4,2,0]辛
‑2‑
烯
‑2‑
甲酸异丙氧羰氧乙基酯，是日本三共公司开发的第三代口服广谱头孢菌素，其抗菌谱广、抗菌力强，用量少，给药次数少，从提升患者用药依从性。其分子式：C
21
H
27
N5O9S2,分子量：557.60，化学结构式如结构式Ⅱ所示：
[0003][0004]对于药物研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定与药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。对于药物研发人员来说，主要工作除了开发高效的原料药合成工艺，更重要的是研究药物中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研发人员首先会定向合成工艺杂质，其次优化工艺开发高效的杂质合成路线，并获得杂质对照品，供原料药质量研究工作的开展，以及工艺过程中杂质的控制。目前，对于头孢泊肟酯中有关杂质物质的严格限定和控制，在《欧洲药典》已经列出了19种已知杂质结构，《中国药典》2015版中头孢泊肟酯的质量指标特别是有关物质有了更严格的限定，除了药典中列出结构式的21种杂质外，其他未知单杂均不得超过0.1％。同时，随着仿制药一致性评价工作的推进，药物的质量研究特别是杂质的研究尤为重要，杂质研究对产品质量的控制和人们的用药安全都有非常重大的意义。
[0005]对于头孢泊肟酯在合成的过程中同样存在一些杂质，随着我们多年来对头孢泊肟酯产品的制备工艺及产品质量的深入研究，在于发现新的头孢泊肟酯杂质也具有重要意义，其中头孢泊肟二匹酯(其化学结构式如结构式Ⅱ所示，其分子式：C
27
H
37
N5O
12
S2，分子量：687.74)作为头孢泊肟酯质量控制中的杂质之一，其结构未被药典列出，也没有在其它文献中有相关的该杂质报道。因此，研究与合成该杂质对于头孢泊肟酯的质量控制，以及用药安全都有巨大的意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯及其制备方法，解决的问题是如何提供头孢泊肟酯的新杂质，该杂质合成收率和纯度较高。
[0007]本专利技术的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯，其特征在于，所述头孢泊肟二匹酯的结构式如下式Ⅰ化合物所示：
[0008][0009]对于杂质的控制是重要的控制因素之一，尤其是对于单一杂质的进行解析，为提升头孢泊肟酯的质量提供有效的数据分析支持，本专利技术在研究头孢泊肟酯的合成过程中，发现最终合成的头孢泊肟酯产物中有新的未知杂质，该杂质与现有《中国药典》和《欧洲药典》中已知的头孢泊肟酯相关的杂质均完全不同，为了完善制备工艺和产物质量研究，本专利技术通过对合成路线进行分析和研究，可能是在最后一步合成中以头孢泊肟酸合成头孢泊肟酯的过程中产生的，因此，设计了该结构的头孢泊肟二匹酯杂质，并设计通过合成方法合成该杂质，进一步确认了该杂质即本专利技术在合成过程中所产生的新杂质。发现这一新杂质的存在，从而能够更有效的控制反应过程中该杂质的产物，对于头孢泊肟酯的质量控制具有更好的效果，也有利用用药安全。
[0010]本专利技术的目的之二是通过以下技术方案得以实现的，一种头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
[0011]将原料式Ⅱ化合物头孢泊肟酯和1
‑
碘乙基异丙基碳酸酯加入非水溶性的良性有机溶剂中，并加入有机碱使体系的pH值控制在8.0～10，再控制温度在20℃～45℃的条件下进行缩合反应，反应结束后，得到相应的产物式Ⅰ化合物；
[0012][0013]通过直接以头孢泊肟为原料，并控制反应体系的pH值在8.0～10，同时，控制温度
在20℃～45℃的相对较高的温度下进行，整体上的目的是为了提高头孢泊肟酯中的氨基的活性，使反应的基团能够在氨基上引入相应的基团，能够使反应得到头孢泊肟二匹酯杂质的收率高的优点，如果温度太低反而不利于该氨基位的基团引入，收率不高；同时，本专利技术使反应在较高的pH值下增强体系的缚酸能力，从而使反应能够有效的向正方向进行，增加反应的效率，也能够与温度控制过程共同作用实现杂质的形成的具有较高收率的效果。上述的非水溶性的良性有机溶剂是指对原料式Ⅱ化合物和1
‑
碘乙基异丙基碳酸酯具有较好溶解性的溶剂，有利于反应均匀进行，避免其它杂质的产物，产物纯度达到93％以上。
[0014]在上述头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法中，作为优选，所述反应温度为30℃～40℃。目的是为了更好的提高头孢泊肟酯中氨基的活性，更有利于促进氨基位引入相应的基团，更进一步的提高反应效率和产物的收率。最好为35℃～40℃。
[0015]在上述头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法中，对于反应过程中一般可按照反应的摩尔当量进行投量即可，但是，为了使反应体系中更好的控制pH值，作为优选，最好使所述式Ⅱ化合物：1
‑
碘乙基异丙基碳酸酯：有机碱的摩尔比为1：1.0～3.0：2.0～4.0。使有机碱的投料量相对增加，目的就是为了使体系的pH值更好的控制在该范围内，且还能使反应过程中保持在该pH值的范围内，更好的促进反应的高效进行，提高产物的收率。作为更进一步的优选，最好使所述反应体系的pH值在9.0～9.5。最好使使上述的式Ⅰ化合物头孢泊肟酯：1
‑
碘乙基异丙基碳酸酯：有机碱的摩尔比为1：1.5～2.5：2.5～3.5。
[0016]在上述头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法中，作为优选，所述非水溶性的良性有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯中的一种或几种。即能够使反应有效的进行，且也有利于后续处理的操作简化，分离相应的产物，也能够减少其它杂质的你这是，使产物具有较高的产物纯度。这里对于非水溶性的良性有机溶剂的用量可按照化学合成反应中一般的溶剂用量即可，为了更好的利用溶剂，最好使所述式Ⅱ化合物：非水溶性的良性有机溶剂的质量比为1：10～15。
[0017]在上述头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法中，作为优选，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、二乙胺、哌啶和二异丙基胺中的一种或几种。能够有效的除去反应过程中产物的小分子酸，使更有利于反应向正方向进行，且也能够使反应体系保持在所要求的pH值控制范围内进行，提高产物的收率本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯，其特征在于，所述头孢泊肟二匹酯的结构式如下式Ⅰ化合物所示：2.一种头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：将原料式Ⅱ化合物头孢泊肟酯和1
‑
碘乙基异丙基碳酸酯加入非水溶性的良性有机溶剂中，并加入有机碱使体系的pH值控制在8.0～10，再控制温度在20℃～45℃的条件下进行缩合反应，反应结束后，得到相应的产物式Ⅰ化合物；3.根据权利要求2所述头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法，其特征在于，所述反应温度为30℃～40℃。4.根据权利要求2所述头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物：1
‑
碘乙基异丙基碳酸酯：有机碱的摩尔比为1：1.0～3.0：2.0～4.0。5.根据权利要求2所述头孢泊肟酯杂质头孢泊肟二匹酯的制备方法，其特征在于，所述非水溶性的良性有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯中的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：周军荣，李日生，王胜，池骋，芮立涛，王干，高扬，
申请(专利权)人：浙江东邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：