一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的合成路线复杂和不易操作的问题，提供一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，该方法包括在缚酸剂存在下，将式Ⅱ化合物与三苯基卤代甲烷在有机溶剂中进行缩合反应，得到中间产物式Ⅲ化合物；再在无机碱存在下，将式Ⅲ化合物进行酯水解反应得到式Ⅳ化合物；再与叠氮化合物进行Curtius重排反应得到式Ⅴ化合物；将式Ⅴ化合物与BocEDA进行缩合反应得到氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物。本发明专利技术具有原料易得和反应路线操作简单，且具有产物收率和纯度高的效果。

Preparation of a Carbamoyl Aminopyrazole Derivative Compound

The invention relates to a preparation method of carbamyl aminopyrazole derivative compound, belonging to the technical field of drug intermediate synthesis. In order to solve the problems of complex synthetic routes and difficult operation, a method for preparing derivatives of carbamoyl aminopyrazole is provided. The method includes condensation reaction of compound II with triphenyl halogenated methane in organic solvents in the presence of acid binding agent to obtain intermediate compound III, and esterification of compound III in the presence of inorganic base. Formula IV compounds were obtained by dissociation reaction; Formula V compounds were obtained by Curtius rearrangement reaction with azide compounds; Formula V compounds were condensated with BocEDA to obtain carbamyl aminopyrazole derivatives. The invention has the advantages of easy access of raw materials and simple operation of reaction route, and high yield and purity of products.

【技术实现步骤摘要】
一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法
本专利技术涉及一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，属于药物中间体合成

技术介绍
头孢洛扎硫酸盐是由AstellasPharma研制，并于2007年由CalixaTherapeutics获得其开发权。再于2009年12月CubistPharmaceuticals收购CalixaTherapeutics，获得头孢洛扎硫酸盐(又称为CXA-101)，以及CXA-201(头孢洛扎/tazobactam)联合用药的开发及商业化权利。其中，头孢洛扎硫酸盐结构式如下式Ⅵ所示：头孢洛扎(Ceftolozane)是一种新型静脉给药的“第五代”头孢菌素类抗生素，其耐受性良好，抗菌谱较广，对革兰阳性菌和革兰阴性菌都具有较强的活性，在体内外试验中对铜绿假单胞菌以及多重耐药铜绿假单胞菌均显示出强效的抗菌活性。该品上市后为临床上治疗多重耐药菌的感染提供新的选择。而氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物作为头孢洛扎的重要中间体，具有很高的经济价值，其化学名为[2-[[[1-甲基-5-[(三苯甲基)氨基]-1H-吡唑-4-基]氨基甲酰基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯，化学结构如下式Ⅰ所示：氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物作为合成新型抗生素头孢洛扎的重要中间体，具有非常大的社会经济效益。查阅文献及相关专利，将合成氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的方法总结大致如下：首先，国际专利申请(公开号：WO2004039814A)公开了一种合成氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的方法。其方法是用1-甲基-1H-吡唑-4,5-二胺，接着将4-氨基进一步官能团化，已构建脲部分的相关结构。其具体路线如下：该路线它是一个冗长的操作，而且合成过程中形成了具有遗传毒性和有爆炸可能的亚硝基中间体，然后再用重金属和易爆的氢气环境进行还原得到1-甲基-1H-吡唑-4,5-二胺这个中间体，且其采用的CDI/BocEDA(BocEDA结构式：)将4-氨基官能团化基本无重现性。又如国际专利申请(公开号：WO2017213944A1)与A.Todaetal./Bioorg.Med.Chem.Lett.18(2008),4849-4852文献中均公开的另一种合成氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的方法，其中，合成1-甲基-1H-吡唑-4,5-二胺方法与上述WO2004039814A的国际专利申请中报道一样，而将之后路线改为：先与高毒性氯甲酸苯酯选择性地与4-氨基进行苯氧酰化反应，然后与三苯基甲基氯缩合反应，最后与BocEDA进行反应得到了式Ⅰ化合物。具体路线如下：该路线的缺点比较明显，合成过程中具有遗传毒性和有爆炸可能的亚硝基中间体，用重金属和易爆的氢气环境进行还原反应，而且还使用到了剧毒性物质氯甲酸苯酯，对环境不友好，第三步骤反应的选择性问题，可能导致副产物较多。为了避免上述现有技术中存在缺陷，又如国际专利申请(公开号：WO2017001364A)提出了一条全新的合成方法，该路线中无任何硝基或亚硝基中间体或重金属/氢气，路线较之前报道的短一些，意味着需要较少的资源，降低成本。其具体方法是将以1-甲基-4-氰基-5-氨基-1,2-吡唑为起始物料，先与三苯基甲基氯进行保护氨基反应，接着用双氧水氧化氰基为甲酰胺基，最后甲酰胺基在非亲核碱DBU/PhI(OAc)2体系中进行Hofmann重排反应，并与BocEDA进行缩合反应得到了氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物。具体路线如下：但是该路线的总收率偏低，也使用到了较贵物料PhI(OAc)2，价格昂贵。所以，提供一条对环境相对友好、收率较高、操作简单的合成路线比较迫切，同时也具有很高的社会经济效益。
技术实现思路
本专利技术针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，解决的问题是如何实现简化工艺使合成路线易于操作且产品收率及纯度高。本专利技术的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：A、在缚酸剂存在下，将式Ⅱ化合物与三苯基卤代甲烷在有机溶剂中进行缩合反应，得到中间产物式Ⅲ化合物；其中，上述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物中的n相对应，所述n为0、1、2、3或4；B、在无机碱存在的条件下，将式Ⅲ化合物进行酯水解反应得到相应的式Ⅳ化合物；C、将式Ⅳ化合物与叠氮化合物进行Curtius重排反应，得到式Ⅴ化合物；D、将式Ⅴ化合物与BocEDA进行缩合反应得到式Ⅰ化合物氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物；本专利技术通过以式Ⅱ化合物为起始原料，使其与三苯基卤代甲烷先进行缩合反应，具有反应条件温和，有利于提高该中间产物的收率和纯度；避免了使用危险性较高的硝基化合物、亚硝基中间体或剧毒性物质氯甲酸苯酯，以及不使用重金属/氢气体系进行还原反应，是一条安全性相对较高以及对环境较友好的工艺路线。而后，再使形成的中间产物在碱性条件下酯解更容易进行，也能整体上简化工艺操作；且采用本专利技术的原料为起始反应物，能够使反应得到中间产物后，直接进行下一步的酯水解反应，相当于采用“一锅法”的反应进行，更有效的减少物料的损失，提高产物的整体收率。然后，使相应的中间体产物与叠氮化合物经过Curtius重排反应后再进行缩合得到目标产物，也能够使反应更容易操作，且也更有利于反应的进行，另一方面，本专利技术中间产物的反应过程中重排和缩合反应两步反应在实际操作中可以直接连续下一步的反应，也相当于可以通过“一锅法”反应，能够避免长时间存放转移过程中副产物的产生，使反应更方便操作，也能够更有利于保证得到的产物的收率和纯度较高。上述参与反应的原料按照一般的反应摩尔当量即可，并没有具体的限定要求，可以根据实际调整原料的用量及溶剂的选择等。在上述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法中，作为优选，步骤A中的所述三苯基卤代甲烷选自三苯基氯代甲烷和三苯基溴代甲烷中的一种或几种。具有原料易得的优点，且通过采用这些原料与起始原料进行反应具有反应条件温和的效果，更有利于提高中间产物的质量和收率效果。当然，这里原料的用量可以按照一般的化学反应中摩尔当量进行即可，但是，为了提高原料的综合利用率和减少原料的不必要浪费，作为优选，所述式Ⅱ化合物与三苯基卤代甲烷的摩尔比为1：1.0～1.6。既能够避免原料的浪费，降低成本，又能够更有效的减少原料的残留，提高产物的质量要求。进一步，上述式Ⅱ化合物中的n为0、1、2、3或4，也就相当于是式Ⅱ和式Ⅲ化合物中相对应的CH3(CH2)n-基团对应的为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基等。作为进一步的优选，使其中的n＝1时，侧链基团的空间位阻较小，更有利于提高反应的效率。在上述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法中，其中步骤A中通过加入缚酸剂的目的是为了能够中和反应过程中形成的小分子酸，使反应更有利于向正方向进行，提高反应的转化率和减少副产物的产生。作为优选，步骤A中所述缚酸剂选自有机碱或无机碱。这里的无机碱可以是采用氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属的氢氧化物，也可以是采用弱碱性的碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱；但为了使反应更有利于控制，避免局部受热，最好采用有机碱，能够使反应更温和的进行，更进一步的优选，所述缚酸剂选自吡啶、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、吡咯和哌啶中的一种或几种。采用有机碱能够有效的除去反应过程上形成本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：A、在缚酸剂存在下，将式Ⅱ化合物与三苯基卤代甲烷在有机溶剂中进行缩合反应，得到中间产物式Ⅲ化合物；

【技术特征摘要】
1.一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：A、在缚酸剂存在下，将式Ⅱ化合物与三苯基卤代甲烷在有机溶剂中进行缩合反应，得到中间产物式Ⅲ化合物；其中，上述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物中的n相对应，所述n为0、1、2、3或4；B、在无机碱存在条件下，将式Ⅲ化合物进行酯水解反应得到相应的式Ⅳ化合物；C、将式Ⅳ化合物与叠氮化合物进行Curtius重排反应，得到式Ⅴ化合物；D、将式Ⅴ化合物与BocEDA进行缩合反应得到式Ⅰ化合物氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物；2.根据权利要求1所述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中的所述三苯基卤代甲烷选自三苯基氯代甲烷和三苯基溴代甲烷中的一种或几种。3.根据权利要求1所述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中所述缚酸剂选有机碱或无机碱；优选，所述缚酸剂选自吡啶、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、吡咯和哌啶中的一种或几种。4.根据权利要求1-3任意一项所述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中所述有机溶剂为酮类溶剂，所述酮类溶剂选自丙酮、四氢呋喃、甲基异丁基酮和甲基乙基酮中的一种或几种。5.根据权利要求1-3任意一项所述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤C中所述叠氮化合物选自叠氮化钠或二苯基磷酰叠氮；优选，步骤C中所述Curt...

【专利技术属性】
技术研发人员：周军荣，刘青喜，王天立，池瀛，江东，周雅霜，
申请(专利权)人：浙江东邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33