一种甲氧基甲基头孢妥仑匹酯的制备方法技术

本发明专利技术属于头孢妥仑匹酯杂质研究的技术领域，涉及一种甲氧基甲基头孢妥仑匹酯的制备方法，一种甲氧基甲基头孢妥仑匹酯的制备方法，其反应方程式可通过如下所示过程表示：式II所示化合物头孢妥仑匹酯与式III所示化合物卤代甲基甲醚反应生成式I所示化合物甲氧基甲基头孢妥仑匹酯，所述反应以碘化钠为催化剂、在缚酸剂的存在下进行。本发明专利技术提供了一种甲氧基甲基头孢妥仑匹酯的制备方法，其合成步骤简洁，反应过程温和，易于操作，产品纯度高。产品纯度高。

【技术实现步骤摘要】
一种甲氧基甲基头孢妥仑匹酯的制备方法


[0001]本专利技术属于头孢妥仑匹酯杂质研究的
，涉及一种甲氧基甲基头孢妥仑匹酯的制备方法。

技术介绍

[0002]头孢妥仑匹酯的化学名为2,2
‑
二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)
‑7‑
[(Z)
‑2‑
(2
‑
氨基
‑4‑
噻唑基)
‑2‑
甲氧基亚氨乙酰氨基]‑3‑
[(Z)
‑2‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)乙烯基]‑8‑
氧代
‑5‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[4.2.0]辛
‑2‑
烯
‑2‑
甲酸酯，其化学结构式如下所示：
[0003][0004]头孢妥仑匹酯(Cefditoren pivoxil)是由日本明治制果株式会社开发的酯型口服第三代头孢烯类抗生素，1994年首次再日本上市，2001年4月在中国上市，商品名为美爱克，临床上主要用于治疗由革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌所引起的感染。本品具有广泛的抗菌作用，尤其对葡萄球菌属、链球菌等革兰氏阳性菌，大肠杆菌、卡他布兰汉球菌、克雷白杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌等革兰氏阴性菌，以及消化链球菌属、拟杆菌属等厌氧菌的抗菌能力比已有的头部烯类优越。该药的作用机制为抑制细菌细胞壁合成，具有抗菌谱广、疗效显著、安全稳定，口服吸收好等特点。
[0005]新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定与药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。杂质的存在不仅影响药物的纯度，也会带来非治疗性的副作用，必须控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。对于药物研发人员来说，主要工作除了开发高效的原料药合成工艺，更重要的是研究药物中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研发人员首先会定向合成工艺杂质，其次优化工艺开发高效的杂质合成路线，并获得杂质对照品，供原料药质量研究工作的开展。
[0006]而对于头孢妥仑匹酯在合成的过程中同样存在一些杂质，其中，甲氧基甲基头孢妥仑匹酯作为头孢妥仑匹酯质量控制中的重要已知杂质之一，其化学结构式如下所示：
[0007][0008]目前，未有文献报道该杂质的合成方法，但是有相关文献报道甲氧基甲基头孢妥仑匹酯作为一个重要的已知杂质进行控制。对于头孢妥仑匹酯合成中存在的杂质其含量相当少量，很难从中分离出来，这就很难提取出高质量的该杂质作为标准品来作为对照品使用。因此，为了更好的分析头孢妥仑匹酯的质量和控制杂质，明确其中的杂质也能够在合成的过程中更好的控制其产生，提供该杂质的有效合成和高品质要求是很有必要的。

技术实现思路

[0009]本专利技术针对现有技术的不同，提供了一种甲氧基甲基头孢妥仑匹酯的制备方法，其合成步骤简洁，反应过程温和，易于操作，产品纯度高。
[0010]为解决上述技术问题，本专利技术的目的通过下述技术方案得以实现：
[0011]一种甲氧基甲基头孢妥仑匹酯的制备方法，其反应方程式可通过如下所示过程表示：
[0012][0013]式II所示化合物头孢妥仑匹酯与式III所示化合物卤代甲基甲醚反应生成式I所示化合物甲氧基甲基头孢妥仑匹酯，所述反应以碘化钠为催化剂、在缚酸剂的存在下进行。
[0014]本专利技术以头孢妥仑匹酯为起始原料，通过与卤代甲基甲醚的亲电取代反应制得甲氧基甲基头孢妥仑匹酯。本专利技术在加入催化量碘化钠的作用是将原料卤代甲基甲醚转化成活性更高的碘甲基甲醚这种化合物，更容易形成亲电试剂并与头孢妥仑匹酯结构中的氨基进行亲电取代反应，反应过程中产生一分子碘化氢，并且得到甲氧基甲基头孢妥仑匹酯。由于反应有碘化氢产生，所以反应过程中需要加入缚酸剂，使反应更彻底地进行。
[0015]其制备方法具体包括如下步骤：
[0016](1)在有机溶剂中加入头孢妥仑匹酯与缚酸剂，搅拌均匀；
[0017](2)加入催化量的碘化钠，搅拌均匀，缓慢滴加卤代甲基甲醚；
[0018](3)滴加完毕后，反应1
‑
2小时，生成甲氧基甲基头孢妥仑匹酯。
[0019]在上述的一种甲氧基甲基头孢妥仑匹酯的制备方法中，各步骤均在一定温度下控温进行，具体而言：所述步骤(1)在常温下进行，所述步骤(2)在0℃以下控温进行，所述步骤
(2)在0
‑
30℃控温进行。
[0020]在上述的一种甲氧基甲基头孢妥仑匹酯的制备方法中，所述卤代甲基甲醚选自氯甲基甲醚或溴甲基甲醚，优选为氯甲基甲醚。
[0021]在上述的一种甲氧基甲基头孢妥仑匹酯的制备方法中，所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶或N，N
‑
二异丙基乙胺，优选为N，N
‑
二异丙基乙胺。
[0022]在上述的一种甲氧基甲基头孢妥仑匹酯的制备方法中，所述头孢妥仑匹酯、缚酸剂、卤代甲基甲醚的物质的量之比为1：2
‑
3：1
‑
2，优选为1：2.5：1.5。
[0023]在上述的一种甲氧基甲基头孢妥仑匹酯的制备方法中，所述有机溶剂优选为二氯甲烷。
[0024]在上述的一种甲氧基甲基头孢妥仑匹酯的制备方法中，所述步骤(3)的反应结束后，在反应液中加入稀盐酸水溶液进行洗涤，洗涤完毕后分液除去水层，在得到的有机层中滴加析晶液进行析晶，得到纯化后的甲氧基甲基头孢妥仑匹酯。
[0025]在上述的一种甲氧基甲基头孢妥仑匹酯的制备方法中，所述稀盐酸水溶液的浓度为1
‑
5％，优选为2％
‑
3％；所述稀盐酸水溶液对反应液进行多次洗涤，优选的，洗涤次数为3次，进行多次洗涤时，每次均通过分液除去水层，再向有机层中加入稀盐酸水溶液进行下次洗涤。
[0026]在上述的一种甲氧基甲基头孢妥仑匹酯的制备方法中，所述有机层析晶前先进行减压浓缩，通过减压浓缩，将有机层的体积浓缩至10％以下。
[0027]在上述的一种甲氧基甲基头孢妥仑匹酯的制备方法中，所述析晶液选自环己烷或异丙醚。
[0028]在上述的一种甲氧基甲基头孢妥仑匹酯的制备方法中，洗涤过程均在控温条件下进行。加入稀盐酸、减压浓缩、滴加析晶剂、析晶等过程均采用各自的控温范围。优选的，所述析晶过程采用的温度低于其他过程的温度。例如，加入稀盐酸的控温范围为15
‑
25℃；减压浓缩的控温范围为25℃以下、滴加析晶剂的控温范围为20
‑
25℃、析晶的控温范围为0
‑
10℃。
[0029]本本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甲氧基甲基头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，式II所示化合物头孢妥仑匹酯与式III所示化合物卤代甲基甲醚反应生成式I所示化合物甲氧基甲基头孢妥仑匹酯，所述反应以碘化钠为催化剂、在缚酸剂的存在下进行：2.根据权利要求1所述的一种甲氧基甲基头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，所述方法包括：(1)在有机溶剂中加入头孢妥仑匹酯与缚酸剂，搅拌均匀；(2)加入催化量的碘化钠，搅拌均匀，缓慢滴加卤代甲基甲醚；(3)滴加完毕后，反应1
‑
2小时，生成甲氧基甲基头孢妥仑匹酯。3.根据权利要求2所述的一种甲氧基甲基头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)在常温下进行，所述步骤(2)在0℃以下进行，所述步骤(2)在0
‑
30℃控温进行。4.根据权利要求1所述的一种甲氧基甲基头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，所述卤代甲基甲醚选自氯甲基甲醚或溴甲基甲醚。5.根据权利要求1所述的一种甲氧基甲基头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：周军荣，卢荣桂，池骋，王胜，张浩波，郑淳，谭瑞，叶思思，
申请(专利权)人：浙江东邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：