一种头孢妥仑匹酯δ制造技术

本发明专利技术涉及一种头孢妥仑匹酯δ

A ceftoren pivoxil \u03b4

【技术实现步骤摘要】
一种头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法
本专利技术涉及一种头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法，属于药物中间体合成

技术介绍
头孢妥仑匹酯的化学名为2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，其化学结构式如下所示：头孢妥仑匹酯(Cefditorenpivoxil)是由日本明治制果株式会社开发的酯型口服第三代头孢烯类抗生素，1994年首次再日本上市，2001年4月在中国上市，商品名为美爱克，临床上主要用于治疗由革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌所引起的感染。本品具有广泛的抗菌作用，尤其对葡萄球菌属、链球菌等革兰氏阳性菌，大肠杆菌、卡他布兰汉球菌、克雷白杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌等革兰氏阴性菌，以及消化链球菌属、拟杆菌属等厌氧菌的抗菌能力比已有的头部烯类优越。该药的作用机制为抑制细菌细胞壁合成，具有抗菌谱广、疗效显著、安全稳定，口服吸收好等特点。新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定与药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。杂质的存在不仅影响药物的纯度，也会带来非治疗性的副作用，必须控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。对于药物研发人员来说，主要工作除了开发高效的原料药合成工艺，更重要的是研究药物中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研发人员首先会定向合成工艺杂质，其次优化工艺开发高效的杂质合成路线，并获得杂质对照品，供原料药质量研究工作的开展。而对于头孢妥仑匹酯在合成的过程中同样存在一些杂质，其中，对于头孢妥仑匹酯δ3异构体作为头孢妥仑匹酯质量控制中的重要杂质之一，目前，很少有文献报道该杂质的合成方法，仅是有些相关报道是以头孢妥仑匹酯为原料，在浓氨水条件下进行异构化反应，最后过柱提纯得到产品。该方法需长时间在高温碱性条件下进行，易造成头孢妥仑匹酯开环降解成其他杂质，且异构化转化率极低，且采用过柱提纯的操作也较难操作，收率低，且由于采用的原料头孢妥仑匹酯与其δ3异构体的极性非常相似，很难分离，提取的难度也较大，流动相也很难选择。
技术实现思路
本专利技术针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法，解决的问题如何提高异构化率，使产物易于分离和高收率的特点。本专利技术的目的通过以下技术方案得以实现，一种头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：A、在非水溶性有机溶剂一中加入头孢母核式Ⅱ化合物7-ATCA、BSA(N,O-双三甲硅基乙酰胺)和有机碱一进行异构化反应，反应结束后，向反应液中加水，静置分液，收集水相，再向收集的水相中加酸调pH值至2.0-3.0，得到式Ⅲ化合物7-ATCAδ3异构体：B、在有机碱二存在下，将式Ⅲ化合物7-ATCAδ3异构体与AE活性酯进行缩合反应，得到相应的式Ⅳ化合物头孢妥仑δ3异构体盐：上述式Ⅳ化合物中的Q对应相应的有机碱二；C、将式Ⅳ化合物头孢妥仑δ3异构体盐与特戊酸碘甲酯进行反应，得到相应的产物式Ⅰ化合物头孢妥仑匹酯δ3异构体：通过首先将母核7-ATCA进行异构化反应，再进一步通过缩合反应与酯化反应合成头孢妥仑匹酯δ3异构体，能够较好地提高产品的收率及纯度，且反应过程温和，易于操作，以及后处理过程简化，无需进行过柱分离。更进一步具体的讲，本专利技术在先将母核7-ATCA的异构化反应时，其反应温度温和，反应时间较短，能够更有效的减少其他降解开环杂质产生的可能性，且加入BSA，能够使异构化反应的过程中有效的保护母核7-ATCA中的氨基和羧基基团，使在有机碱一的作用下，高效的形成异构化产物，反应时间短，且在反应结束后，加入水使反应形成的中间产物进入水相，并通过酸化处理能够有效的将其中的BSA脱除，保证形成相应的异构化产物，且通过调节pH值析晶得到7-ATCAδ3异构体，具有收率及纯度较高的优点。同时，通过先将母核7-ATCA进行异构化后，能够使后续的反应更易于进行和分离产物，尤其是第三步酯化反应结束后，能够直接通过在溶剂中析晶来分离，且具有高收率和纯度的效果。无需采用过柱子提取，有效的解决了因采用过柱子提取存在的流动相不好选及不易操作的缺陷。实现了操作简便，且可大量生产，为药品安全使用提供了理论依据，对头孢妥仑匹酯的质量标准提供了有效的数据支持，为药物的临床安全使用提供有效保障。在上述头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法中，作为优选，步骤A中所述有机碱一选自吡啶、三乙胺、二乙胺、哌啶和二异丙基胺中的一种或几种。能够有效实现异构化反应，且能够有效保证BSA对氨基和羧基的保护功能，且能够使反应在较温和的条件下进行，能避免母核开环，更好的实现高收率的效果。在上述头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法中，作为优选，步骤A中所述头孢母核式Ⅱ化合物7-ATCA、BSA和有机碱一的摩尔比为1：2.0～3.0：1.1～2.0。能够更好的提高原料的利用率，且使BSA的摩尔当量在2.0～3.0的范围内，能够有效的实现同时对母核中的氨基和羧基的保护，使更好的保证具有更好的异构化产物收率。在上述头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法中，对于步骤A中的非水溶性有机溶剂一的使用既能够使反应有效的进行，且也有利于后续处理的操作简化，更有利于分离出相应的中间体产物，也能使具有较高的收率和纯度效果。作为优选，步骤A中所述非水溶性有机溶剂一选自二氯甲烷、乙酸乙酯和三氯甲烷中的一种或几种。使反应更好的进行，且也有利于产物的分离和减少杂质的含量，且这些原料易于回收利用。这里对于步骤A中的非水溶性有机溶剂的用量一般按照反应的常规用量加入即可，当然，这里最好是使母核7-ATCA：非水溶性有机溶剂一的质量比为1：10～15的用量加入溶剂。另外，对于步骤A中的酸化采用的盐酸最好采用稀盐酸进行调节，采用质量百分数为1％～15％的稀盐酸溶液。在上述头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法中，作为优选，步骤A中所述异构化反应的温度为25～35℃。通过采用本专利技术的原料进行异构化反应，能够使反应在较低的温度条件下温和进行，能更好的避免母核的开环，减少杂质的产生，提高了中间产物的纯度和收率效果。在上述头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法中，作为优选，步骤C中所述反应在N,N-二甲基甲酰胺中进行。使反应更温和的进行，而对于N,N-二甲基甲酰胺的用量一般按照本领域合成反应的溶剂用量即可，当然，最好是使头孢妥仑δ3异构体盐：N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1：15～25。在上述头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法中，作为优选，步骤C中所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢妥仑匹酯δ

【技术特征摘要】
1.一种头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、在非水溶性有机溶剂一中加入头孢母核式Ⅱ化合物7-ATCA、BSA和有机碱一进行异构化反应，反应结束后，向反应液中加水，静置分液，收集水相，再向收集的水相中加酸调pH值至2.0-3.0，得到式Ⅲ化合物7-ATCAδ3异构体：



B、在有机碱二存在下，将式Ⅲ化合物7-ATCAδ3异构体与AE活性酯进行缩合反应，得到相应的式Ⅳ化合物头孢妥仑δ3异构体盐：



上述式Ⅳ化合物中的Q对应相应的有机碱二；
C、将式Ⅳ化合物头孢妥仑δ3异构体盐与特戊酸碘甲酯进行反应，得到相应的产物式Ⅰ化合物头孢妥仑匹酯δ3异构体：





2.根据权利要求1所述头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法，其特征在于，步骤A中所述有机碱一选自吡啶、三乙胺、二乙胺、哌啶和二异丙基胺中的一种或几种。


3.根据权利要求1所述头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法，其特征在于，步骤A中所述头孢母核式Ⅱ化合物7-ATCA：BSA：有机碱一的摩尔比为1：2.0～3.0：1.1～2.0。


4.根据权利要求1所述头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法，其特征在于，步骤A中所述非水溶性有机溶剂一选自二氯甲烷、乙酸乙酯和三氯甲烷中的一种或几种。


5.根据权利要求1所述头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法，其特征在于，步骤A中所述异构化...

【专利技术属性】
技术研发人员：周军荣，池瀛，芮立涛，雷维敏，高扬，叶思思，
申请(专利权)人：浙江东邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33