一种硫酸头孢喹肟的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种硫酸头孢喹肟的制备方法。本申请中利用7‑ACQ和AE‑活性酯或新型活性酯DAMA反应，先合成盐酸头孢喹肟，将盐酸头孢喹肟结晶后，再制备硫酸头孢喹肟，由本申请所述方法制备的产品纯度高、收率高和稳定性好。

A preparation method of cefquinome sulfate

【技术实现步骤摘要】
一种硫酸头孢喹肟的制备方法
本专利技术涉及动物专用头孢类抗生素的
，尤其是涉及一种硫酸头孢喹肟的制备方法。
技术介绍
头孢喹肟(cefquinome，1)，化学名为1-[[(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-5,6,7,8-四氢喹啉内鎓盐，是德国HoechstRousselVet公司研发上市的头孢菌素类兽用抗生素，于1993年在德国首次批准上市。头孢喹肟为一种具有高效、广谱、低毒、耐酶等优点的药用硫酸盐。而硫酸头孢喹肟则是上世纪八十年代由德国赫斯特公司研制成功的，是一种动物专用药，属于头孢类第四代产品，是CVMP确定的用于动物呼吸道、下呼吸道感染等多种严重感染疾病的药物。其硫酸盐性质稳定，可制成制剂，便于保存及运输，非常适合于临床应用。硫酸头孢喹肟优点如下：抗菌活性高、低毒性、药动学特征优良等；可以被机体快速吸收，在许多组织均可达到较高的浓度；残留低；对β-内酰胺酶亲和力低，稳定性高，可以快速从周质间隙穿过，具有耐酶性；对多种菌有效，特别是在低浓度时就可以强烈抑制金黄色葡萄球菌、巴氏杆菌、链球菌和多种肠道菌，甚至对某些对青霉素有拮抗作用的细菌也有高度的抑制作用。
技术实现思路
为了弥补现有技术的不足，本专利技术提供了一种硫酸头孢喹肟的制备方法。一种硫酸头孢喹肟的制备方法，包括以下步骤：1）盐酸头孢喹肟的制备：将水、丙酮、7-ACQ混合后搅拌，降温至1～3℃，加入三丙胺，匀速搅拌，搅拌速度为300～400r/min，加入活性酯和亚硫酸，搅拌3h，过滤，用浓盐酸调滤液PH值至4.0～6.0，向滤液中加白鹭A活性炭，搅拌30min，搅拌速度为270～310r/min，抽滤，滤饼用丙酮水溶液洗滤，滤液经结晶、离心、洗涤、干燥得盐酸头孢喹肟；2）将甲醇、丙酮、盐酸头孢喹肟混合后搅拌，用无机碱调混合溶液PH值至3.0～3.5，搅拌1h，补加丙酮、白鹭A活性炭，搅拌30min，抽滤，微孔过滤，将滤液用硫酸调PH值至1.0～2.0，加入晶种，搅拌养晶2h，离心、洗涤、干燥得硫酸头孢喹肟产品，其中，搅拌养晶过程中搅拌速度为100～300r/min。优选地，步骤1）中，滤液的结晶过程为：向滤液中加入浓盐酸调滤液PH值至1.0，升温至20～30度，降低搅拌速度至100～280r/min，待有大量晶体析出后养晶30min，补加丙酮，再养晶2h。优选地，步骤1）中，活性酯为AE-活性酯或新型活性酯DAMA。优选地，步骤1）中，水、丙酮、7-ACQ、三丙胺、AE-活性酯与亚硫酸的质量比为：15～30：260～360：38～55：71～215：175～710：0.82～1.3，白鹭A活性炭占7-ACQ质量的5%～13%，补加丙酮占丙酮总质量的30%～70%。优选地，步骤1）中，丙酮水溶液中水与丙酮的质量比为1:10。优选地，步骤2）中，甲醇、丙酮与盐酸头孢喹肟的质量比为150～180：600～800：50～70，白鹭A活性炭占盐酸头孢喹肟质量的5%～15%，补加丙酮占丙酮总质量的70%～85%。优选地，步骤2）中，无机碱为碳酸钠、醋酸钠、磷酸钠中的一种或多种，所述无机碱采用分批投入的方式。本申请中以7-ACQ、AE-活性酯和三丙胺为反应物合成硫酸头孢喹肟的路线，如下所示：本申请中以7-ACQ、新型活性酯DAMA和三丙胺为反应物合成硫酸头孢喹肟的路线，如下所示：本专利技术与现有技术相比，其有益效果为：1、本申请中先合成盐酸头孢喹肟，盐酸头孢喹肟结晶后，再制备硫酸头孢喹肟，有利于提高产品的纯度、收率和稳定性，其中，依据本申请所述的硫酸头孢喹肟的制备方法利用新型活性酯DAMA制备出的硫酸头孢喹肟纯度均在99%以上，收率高达96%，存放24个月，含量仅降低0.1%，稳定性非常好；2、本申请工艺简单、成本低且环保。具体实施方式实施例一：1）在500L缩合釜中依次加入水15kg、丙酮150kg及7-ACQ100mol，搅拌，降温至3℃，加入100mol三丙胺，匀速搅拌，搅拌速度为400r/min，加入100molAE-活性酯和1mol亚硫酸，搅拌反应3h，过滤，用1:1盐酸调滤液的PH值至4.5，向滤液中加4.2kg白鹭A活性炭，搅拌30min，搅拌速度为310r/min，抽滤得滤饼，滤饼用70kg丙酮水溶液洗滤，得滤液，将滤液投放至盐酸盐结晶罐；加入7kg浓盐酸调滤液PH值至1.0，升温至25度，降低搅拌速度至280r/min，待有大量晶体析出后养晶30min，而后补加丙酮150kg，再养晶2h，离心、洗涤、干燥得盐酸头孢喹肟58kg，纯度98%。2）硫酸头孢喹肟的合成将160kg甲醇、90kg丙酮、58kg盐酸头孢喹肟分别投入1000L反应釜中搅拌，分批投入醋酸钠调混合溶液PH值至3.0，搅拌1h，再补加丙酮500kg、白鹭A活性炭4.2kg，搅拌30min，抽滤，微孔过滤，将滤液用35%硫酸调PH值至2.0，加入晶种200g，搅拌养晶2h，离心、洗涤、干燥得硫酸头孢喹肟产品56kg，其中，搅拌养晶过程中的搅拌速度为250r/min。经检测，实施例一中制备出的硫酸头孢喹肟产品的纯度为99.1%，由于硫酸头孢喹肟的分子量为626，故干燥所得硫酸头孢喹肟的理论质量应为62.6kg，因此，实施例一中硫酸头孢喹肟的收率为89.4%。另外，经对该实施一中制备的硫酸头孢喹肟的稳定性测试可知，硫酸头孢喹肟在存放24个月后，其含量平均下降0.9%。实施例二：1）盐酸头孢喹肟的合成在500L缩合釜中依次加入水15kg、丙酮150kg及7-ACQ100mol，搅拌，降温至2℃，加入100mol三丙胺，匀速搅拌，搅拌速度为370r/min，加入100mol新型活性酯DAMA和1mol亚硫酸，搅拌反应3h，过滤，用1:1盐酸调滤液PH值至4.5，向滤液中加4.2kg白鹭A活性炭，搅拌30min，搅拌速度为290r/min，抽滤得滤饼，滤饼用70kg丙酮水溶液洗滤，滤液投入盐酸盐结晶罐，加入7kg浓盐酸调滤液PH值至1.0，升温至25度，降低搅拌速度至240r/min，待有大量晶体析出后养晶30min，补加丙酮150kg，再养晶2h，离心、洗涤、干燥得盐酸头孢喹肟60kg，纯度99%。2）硫酸头孢喹肟的合成将160kg甲醇、90kg丙酮、60kg盐酸头孢喹肟分别投入1000L反应釜中，搅拌，分批投入碳酸钠调混合溶液的PH值至3.0，搅拌1h，补加丙酮500kg，白鹭A活性炭4.2kg，搅拌30min，抽滤，再微孔过滤，滤液用35%硫酸调PH值至2，加入晶种200g，搅拌养晶2h，离心、洗涤、干燥得硫酸头孢喹肟60.1kg，其中，搅拌养晶过程中，搅拌速度为200r/min。经检测，该实施二中制备的硫酸头孢喹肟的纯度为99.5%，收本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：/n1）盐酸头孢喹肟的制备：将水、丙酮、7-ACQ混合后搅拌，降温至1～3℃，加入三丙胺，搅拌，加入活性酯和亚硫酸，搅拌3h，过滤，用浓盐酸调滤液PH值至4.0～6.0，向滤液中加白鹭A活性炭，搅拌30min，抽滤，滤饼用丙酮水溶液洗滤，滤液经结晶、离心、洗涤、干燥得盐酸头孢喹肟；/n2）将甲醇、丙酮、盐酸头孢喹肟混合后搅拌，用无机碱调混合溶液PH值至3.0～3.5，搅拌1h，补加丙酮、白鹭A活性炭，搅拌30min，抽滤，微孔过滤，将滤液用硫酸调PH值至1.0～2.0，加入晶种，搅拌养晶2h，离心、洗涤、干燥得硫酸头孢喹肟产品。/n

【技术特征摘要】
1.一种硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）盐酸头孢喹肟的制备：将水、丙酮、7-ACQ混合后搅拌，降温至1～3℃，加入三丙胺，搅拌，加入活性酯和亚硫酸，搅拌3h，过滤，用浓盐酸调滤液PH值至4.0～6.0，向滤液中加白鹭A活性炭，搅拌30min，抽滤，滤饼用丙酮水溶液洗滤，滤液经结晶、离心、洗涤、干燥得盐酸头孢喹肟；
2）将甲醇、丙酮、盐酸头孢喹肟混合后搅拌，用无机碱调混合溶液PH值至3.0～3.5，搅拌1h，补加丙酮、白鹭A活性炭，搅拌30min，抽滤，微孔过滤，将滤液用硫酸调PH值至1.0～2.0，加入晶种，搅拌养晶2h，离心、洗涤、干燥得硫酸头孢喹肟产品。


2.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征在于：步骤1）中，滤液的结晶过程为：向滤液中加入浓盐酸调滤液PH值至1.0，升温至20～30度，降低搅拌速度，待有大量晶体析出后养晶30min，补加丙酮，再养晶2h。


3.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征在于：步骤1）中...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦宁，王姿姿，李献国，王志源，杨淑瑛，李明丽，
申请(专利权)人：济宁市化工研究院淮海化工研究院，
类型：发明
国别省市：山东;37