一种高纯度头孢妥仑匹酯制备方法技术

本发明专利技术属于药物技术领域，具体涉及一种高纯度头孢妥仑匹酯的制备方法。具体步骤如下，头孢妥仑钠（1）和特戊酸碘甲酯（2）控温在‑30~‑35

A preparation method of high purity ceftoren pivoxil

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度头孢妥仑匹酯制备方法
本专利技术涉及药物领域，涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及一种头孢妥仑匹酯的制备方法。
技术介绍
头孢妥仑匹酯，化学名：2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，是日本明治制果株式会社研制的第三代头孢菌素，已于1994年在日本上市，商品名Meiact，用于治疗革兰阳性菌及阴性菌引起的感染。头孢妥仑匹酯的制备方法公开于US20060173175、WO2005016936和US4839350，在诸多路线中，都包含头孢妥仑钠(式1)与特戊酸碘甲酯(式2)经过酯化得到头孢妥仑匹酯(式3)，反应方程式如下：此反应得到的产品纯度不稳定，针对式3化合物后处理的方法，专利WO2005016936采取溶媒析晶发得到式3粗品，但纯度较低(96.8％)，且头孢妥仑匹酯E异构体杂质含量较高(0.78％)。CN101560216A公开了头孢妥仑匹酯的精制方法，通过制备头孢妥仑匹酯水相，调节溶液pH值及酸性萃取和溶媒析晶处理，得到的固体为有晶型的头孢妥仑匹酯，纯度为98.1～98.8％，但析晶过程中需要旋蒸浓缩溶剂，温度太高，在浓缩后期过量的特戊酸碘甲酯提供酸性环境，导致产生的杂质如羟甲基头孢妥仑匹酯、Δ3异构体、E异构体及α特戊酰基头孢妥仑匹酯、二聚体、开环二聚体等杂质大，直接降低了产品的质量，得到的头孢妥仑匹酯产物很难复核药典规定。同时工艺操作繁琐，耗时多，生产效率低，限制了规模化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术中的缺陷，解决头孢妥仑匹酯所得产品纯度较低、工业化生产繁琐、精制效率低的技术难点，提供一种工艺简单、反应条件温和、产品收率纯度高、适合工业化大生产的头孢妥仑匹酯制备工艺。本专利技术的技术方案如下：一种高纯度头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：控制反应温度，在有机溶剂I中头孢妥仑钠(1)与特戊酸碘甲酯(2)经过酯化得到式头孢妥仑匹酯(3)反应液；步骤二：式(3)头孢妥仑匹酯反应液经过有机溶剂II/水萃取、洗涤、有机溶剂III析晶和精制，得到高纯度的头孢妥仑匹酯纯品。步骤一中所述的头孢妥仑钠(1)、特戊酸碘甲酯(2)的投料摩尔比为1:1.0。。于步骤一中反应温度范围为-20～-35℃，优选为-30～-35℃。步骤一中有机溶剂I为二甲基亚砜、二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，，优选为N,N-二甲基甲酰胺。步骤二中所述的溶剂II为乙酸异丙酯。步骤二中加入溶剂III/水萃取分液后，有机相再加入碳酸氢钠水溶液，继续搅拌萃取。步骤二中有机溶剂III为异丙醚、甲基叔丁基醚、环己烷。具体来说一种头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)控温30℃以下，头孢妥仑钠(1)溶于有机溶剂I中，搅拌至澄清；(2)降温至-30～-35℃，滴加特戊酸碘甲酯(2)，保温反应1-2小时，得到头孢妥仑匹酯反应液；(3)向反应液中加入有机溶剂II/水(V/V,1:1)，控温0～10℃，搅拌萃取；(4)分液，有机相加入碳酸氢钠水溶液，搅拌萃取；(5)分液，有机相加入溶剂III，搅拌析晶，离心；(6)滤饼用乙酸乙酯溶解至澄清，加热升温至30～40℃，搅拌析晶，离心，真空干燥，得到高纯度的头孢妥仑匹酯。本专利技术与现有技术相比，具有明显优势。本专利技术是在现有技术(US20060173175、WO2005016936和US4839350)基础上对化合物3后处理做了改进，主要是控制了以下因素：反应温度-30～-35℃，并将特戊酸碘甲酯的用量降低，即头孢妥仑钠和特戊酸碘甲酯的摩尔比为1:1.0，在特殊溶剂(二甲基亚砜、二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺)反应，减少了杂质形成，通过乙酸异丙酯/水萃取、碳酸氢钠水溶液洗涤后，加入溶剂III，搅拌析晶，头孢妥仑匹酯的纯度稳定在99％以上。避免了析晶过程中需要旋蒸浓缩溶剂，温度太高，且在浓缩后期过量的特戊酸碘甲酯提供酸性环境，导致降解产生较多的杂质，且较难精制去除。该专利技术得到结晶型头孢妥仑匹酯产品，操作简单，易控制，收率高，质量好，适合工业化生产。根据药典或指导原则规定，单杂大于0.1％，需要对有关物质的含量，成分进行说明鉴定。前期，本领域技术人员为此付出巨大努力，但收效甚微，关键的技术环节无法突破，产品纯度低于99％，单杂超过0.1％。本专利技术人通过对整个反应过程各个环节进行优化，优选最适合物料比、温度、试剂等。专利技术人采用了不常用的溶剂如乙酸异丙酯，起到了出人意料的效果，改为其他溶剂均无法实现本专利技术的目的。按本专利技术操作可以实现大生产，其纯度符合要求，见实施例7，产业化生产能保持99％以上纯度，单杂小于0.1％，具有巨大创新性和可操作性。本专利技术的关键点在于：(1)控温(-20～-35℃)低温环境下反应，反应更加温和完全，另外采用滴加特戊酸碘甲酯(2)，保温反应1-2小时，保证了特戊酸碘甲酯充分利用并反应完全。特殊溶剂如二甲基亚砜、二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺使用也是保证反应的正常进行，由于二甲基亚砜、二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺沸点较高，不容易去除，一般反应不建议使用，但就本专利技术而言，其后续产物析晶，故上述溶剂对后续步骤并无影响，不需要单独去除。(2)头孢妥仑钠和特戊酸碘甲酯的摩尔比为1:1.0，保证后续处理的简单。(3)步骤二中头孢妥仑匹酯反应液中加入有机溶剂II/水(V/V,1:1)，控温0～10℃，搅拌萃取。这里萃取温度为0～10℃，而非室温，避免了萃取过程中由于高温引起的氧化或副反应的形成。乙酸异丙酯/水也是本专利技术的关键点之一，专利技术人采用用乙酸乙酯或二氯甲烷代替乙酸异丙酯后，发现难以结晶，不符合要求。(4)步骤二中有机相加入碳酸氢钠水溶液，搅拌萃取。这步骤降低了过量的特戊酸碘甲酯导致的酸性环境pH，从而减少杂质形成。(5)步骤二中有机相加入溶剂III，搅拌析晶，离心；滤饼用乙酸乙酯溶解至澄清，加热升温至30～40℃，搅拌析晶，离心，真空干燥，得到高纯度的头孢妥仑匹酯。这一步骤中采用是低沸点的异丙醚、甲基叔丁基醚、环己烷作为析晶惰性溶剂，这里溶剂和析晶的温度选择至关重要，因为不同溶剂和温度形成的晶型不同，纯度也不相同，本专利技术通过优选获得上述溶剂。附图说明图1为实施例1HPLC检测纯度结果；图2为实施例2HPLC检测纯度结果；图3为实施例3HPLC检测纯度结果；图4为实施例4HPLC检测纯度结果图5为实施例7HPLC检测纯度结果。具体实施方式以下通过实施例进一步说明本专利技术，但不作为本专利技术的限制。以下实施例中的HPLC检测条件色谱柱：C18柱(柱长本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高纯度头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种高纯度头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：



步骤一：控制反应温度，在有机溶剂I中头孢妥仑钠(1)与特戊酸碘甲酯(2)经过酯化得到式头孢妥仑匹酯(3)反应液；
步骤二：式(3)头孢妥仑匹酯反应液经过有机溶剂II/水萃取、洗涤、有机溶剂III析晶和精制，得到高纯度的头孢妥仑匹酯纯品。


2.根据权利要求1所述的头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于步骤一中所述的头孢妥仑钠（1）、特戊酸碘甲酯（2）的投料摩尔比为1:1.0。


3.根据权利要求1所述的头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于步骤一中所述的反应温度范围为-20~-35oC。


4.根据权利要求2所述的头孢妥仑匹酯的...

【专利技术属性】
技术研发人员：张翔，韩立成，白明龙，王辉，
申请(专利权)人：北京济美堂医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11