高纯度替加环素的制法制造技术

本发明专利技术涉及一种高纯度替加环素的制法，以盐酸米诺环素为起始原料，经过硝化、氢化、酸转化、酰胺化、纯化制备而成。本发明专利技术的制备方法氢化压力合理、纯化工艺用时较短、溶剂用量减少30%以上，制得的99.5%以上高纯替加环素在用于复杂皮肤和皮肤结构感染患者时，相对于现有替加环素，其恶心和呕吐的发生率分别降低15.1%和10.2%，复杂腹内感染患者应用替加环素治疗时，其恶心和呕吐的发生率分别降低为15.4%和11.3%。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于甘氨酰四环素类药物领域，特别涉及一种高纯度替加环素的制法。
技术介绍
替加环素(tigecycline),化学名(4S,4aS, 5Ar, 12aS)_4, 7_ 双(二甲基)_9_[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a, 5, 5a, 6, 11，12a_ 八氢并四苯-2-甲酰胺，又称9-叔丁基甘氨酰胺基米诺环素或丁甘米诺环素，是由惠氏(WYETH)公司于2005年6月获得FDA批准的，为首个获准上市的甘氨酰四环素类抗生素，其分子结构如下

【技术保护点】
一种高纯度替加环素的制法，以盐酸米诺环素为起始原料，经过硝化、氢化、酸转化、酰胺化、纯化制备而成，所述硝化是指在惰性气体保护下将盐酸米诺环素用浓硫酸溶解，抽出体系氯化氢，然后与发烟硝酸发生硝化反应，经析晶和分散，得硝化产物；所述氢化是指将硝化产物用乙醇溶解，在钯/炭催化作用下，于一定氢气压力下发生氢化反应，经析晶和分散，得氢化产物；所述酸转化是先在惰性气体保护下将氢化产物溶于一定量冷水中，然后经浓盐酸调节pH值、静置析晶、过滤、干燥等操作之后得酸转化产物；所述酰胺化是指在惰性气体保护下，将酸转化产物溶于冷水中，低温下加入N?叔丁氨基甘氨酰氯盐酸盐搅拌反应，经萃取步骤后得替加环素粗品；所述纯化是指在惰性气体保护和一定温度下，用一种或几种溶剂对替加环素粗品进行重结晶，制得替加环素纯品；其特征在于，所述硝化反应中，浓硫酸为盐酸米诺环素质量的3?8倍，反应温度为0?20℃，反应时间为2?7小时，所述发烟硝酸与盐酸米诺环素的摩尔比为1.2?1.6:1；所述氢化反应中，乙醇与硝化产物的质量比为4?10：1；反应时间为8?20小时；钯/炭催化剂的用量与硝化产物质量比为0.03?0.08:1；氢气压力为0.005?0.3MPa；所述酸转化反应中，反应温度为0?15℃，pH值为3.0?6.0，静置析晶时间为12?24小时，所述冷水与氢化产物的质量比为2?10:1；所述酰胺化反应中，冷水为酸转化产物用量的2?10倍量，反应温度为0?10℃，反应时间为2?5小时；所述萃取步骤是在每次萃取之前后调节反应液的pH至6.0?9.0的条件下，加萃取剂和甲醇搅拌后过滤，滤液用萃取剂萃取数次，合并有机相后加入适量甲醇并用水洗涤，然后在有机相中加入无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至有固体析出时再次加入萃取剂并浓缩至再次有固体析出，搅拌1小时，过滤，滤饼用萃取剂洗涤数次，抽干，滤饼减压干燥，得替加环素粗品；所述纯化反应中，溶剂包括乙醇、甲醇、丙酮、丁酮的一种或几种的混合溶剂，温度范围是指在0?30℃，所述混合溶液为替加环素粗品质量的2?6倍量。...

【技术特征摘要】
1.一种高纯度替加环素的制法，以盐酸米诺环素为起始原料，经过硝化、氢化、酸转化、 酰胺化、纯化制备而成，所述硝化是指在惰性气体保护下将盐酸米诺环素用浓硫酸溶解，抽出体系氯化氢，然后与发烟硝酸发生硝化反应，经析晶和分散，得硝化产物；所述氢化是指将硝化产物用乙醇溶解，在钯/炭催化作用下，于一定氢气压力下发生氢化反应，经析晶和分散，得氢化产物；所述酸转化是先在惰性气体保护下将氢化产物溶于一定量冷水中，然后经浓盐酸调节 PH值、静置析晶、过滤、干燥等操作之后得酸转化产物；所述酰胺化是指在惰性气体保护下，将酸转化产物溶于冷水中，低温下加入N-叔丁氨基甘氨酰氯盐酸盐搅拌反应，经萃取步骤后得替加环素粗品；所述纯化是指在惰性气体保护和一定温度下，用一种或几种溶剂对替加环素粗品进行重结晶，制得替加环素纯品；其特征在于，所述硝化反应中，浓硫酸为盐酸米诺环素质量的3-8倍，反应温度为0-20°C，反应时间为2-7小时，所述发烟硝酸与盐酸米诺环素的摩尔比为1.2-1.6:1 ;所述氢化反应中，乙醇与硝化产物的质量比为4-10 1 ;反应时间为8-20小时；钯/炭催化剂的用量与硝化产物质量比为O. 03-0. 08:1 ;氢气压力为O. 005-0. 3MPa ；所述酸转化反应中，反应温度为0-15°C，pH值为3. 0-6. 0，静置析晶时间为12-24小时， 所述冷水与氢化产物的质量比为2-10:1 ;所述酰胺化反应中，冷水为酸转化产物用量的2-10倍量，反应温度为0-10°C，反应时间为2-5小时；所述萃取步骤是在每次萃取之前后调节反应液的pH至6. 0-9. O的条件下， 加萃取剂和甲醇搅拌后过滤，滤液用萃取剂萃取数次，合并有机相后加入适量甲醇并用水洗涤，然后在有机相中加入无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至有固体析出时再次加入萃取剂并浓缩至再次有固体析出，搅拌I小时，过滤，滤饼用萃取剂洗涤数次，抽干，滤饼减压干燥，得替加环素粗品；所述纯化反应中，溶剂包括乙醇、甲醇、丙酮、丁酮的一种或几种的混合溶剂，温度范围是指在0-30°C,所述混合溶液为替加环素粗品质量的2-6倍量。2.如权利要求1所述的制法，其特征在于，所述硝化反应中，浓硫酸为盐酸米诺环素质量的4-6倍，反应温度为0-5°C，反应时间为4-6小时，发烟硝酸与盐酸米诺环素的摩尔当量为1.31. 5 1 ；所述氢化反应中，乙醇与硝化产物的质量比为6-8，反应时间为9-11小时，钯/炭催化剂的用量与硝化产物质量比为O. 04-0. 06:1，氢气压O. 05-0. 25MPa ；所述酸转化反应中，反应温度为0-5°C，pH值为3. 0-5. 0，静置析晶时间为12-15小时， 所述冷水与氢化产物的质量比为3-4:1 ;所述酰胺化反应中，冷水为酸转化产物用量的4-7...

【专利技术属性】
技术研发人员：李剑峰，庞振坤，
申请(专利权)人：湖南赛隆药业有限公司，
类型：发明
国别省市：