【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于原料药生产，具体涉及一种制备伏立康唑中间体的方法。
技术介绍
1、伏立康唑是第二代三唑类抗真菌药，具有广谱抗真菌活性，是目前治疗侵袭性曲霉菌病的一线药物，也可用于氟康唑耐药念珠菌严重侵袭性感染、足放线菌属和镰刀菌属严重感染的治疗。伏立康唑为一手性药物，分子中含有两个手性中心，目前临床上使用的活性成分为具有绝对构型的(2r,3s)单一异构体。
2、中国专利cn106117186b公开了一种伏立康唑中间体的制备方法，其以伏立康唑异构体为原料，在碱性条件下经反应并后处理后得到6-乙基-5-氟嘧啶和2',4'-二氟-2-[1-(1h-1,2,4-三唑基)]苯乙酮，反应物作为伏立康唑中间体，其反应式如下式：
3、
4、制备上述中间体的方案具有合成路线步骤短，收率高，成本低，更易于规模化工业生产。所制备的伏立康唑中间体可以制备生物活性更高的(2r,3s)单一异构体作为伏立康唑原料药。
5、在现有技术的基础上，如何进一步控制反应过程，降低成本的同时提高生产效率，保证工厂规模化生产中放大生产量同时产品的质量、收率符合规定的要求，具有很好的重现性和可靠性，是目前需要解决的技术问题。
技术实现思路
1、针对以上技术问题，本专利技术提出一种制备伏立康唑中间体的方法，包括化学反应方程式如式1的以下步骤：
2、合成第一中间体步骤：第一起始物经过溴化反应得到第一中间体；
3、合成第二中间体步骤：将锌粉经过活化得到有机锌试剂中
4、合成第三中间体步骤：第二中间体在钯碳催化条件下脱氯得到第三中间体；
5、其中，第一起始物为4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶；
6、第二起始物为2',4'-二氟-2-[1-(1h-1,2,4-三唑基)]苯乙酮；
7、第一中间体为4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶；
8、第二中间体为3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐；
9、第三中间体为(2r,3s/2s,3r)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇。
10、进一步地，所述合成第一中间体步骤具体包括：以二氯甲烷做溶剂，以aibn为催化剂，第一起始物与nbs在45±5℃回流反应24h后，用纯化水萃取、洗涤，收集有机相，减压浓缩至干，得到第一中间体。
11、进一步地，所述合成第二中间体步骤的reformatsky反应温度为0-20℃。
12、进一步地，所述合成第二中间体步骤的reformatsky反应时间≥5h。
13、进一步地，所述合成第二中间体步骤的干燥温度60-70℃，干燥时间≥6h。
14、进一步地，所述合成第二中间体步骤中，采用三甲基氯硅烷活化锌粉，锌粉活化温度为20-40℃。
15、进一步地，所述合成第二中间体步骤中，第一中间体、第二起始物的投料的摩尔比为1:1。
16、进一步地，第一中间体的含水量控制在2％质量分数以下，四氢呋喃的含水量控制在0.1％质量分数以下。
17、进一步地，所述合成第三中间体步骤具体包括：
18、s31将第二中间、二氯甲烷和纯化水，按照摩尔比为的比例投料，搅拌均匀，调节ph＝10-11后收集有机相，将有机相经过洗涤，在60℃以下减压浓缩得到油状物；
19、s32将油状物溶于甲醇，加入9.7kg三水合乙酸钠和0.8kg 10％钯碳，搅拌均匀，转入500l高压反应釜，依次用氮气、氢气置换后，控制压力为0.1-1.0mpa，温度20-40℃，持续搅拌下反应至少8h；
20、s33反应完毕后，过滤，收集滤液，将滤液在60℃以下减压浓缩至干，加入二氯甲烷和纯化水，搅拌溶解，调节ph＝10-11，静置分层，收集有机相，有机相经过洗涤、60℃减压浓缩至干后，在其中加入异丙醇，升温至回流，搅拌溶解，降温至0-10℃搅拌析晶3-4h，过滤，收集滤饼；
21、s34将滤饼在60-80℃减压干燥不少于6h，得到第三中间体。
22、进一步地，所述合成第二中间体步骤的具体步骤如下：
23、s21氮气保护下，向500l不锈钢反应釜中加入105l四氢呋喃和23.0kg锌粉，搅拌下加入11.5kg三甲基氯硅烷，加毕，升温至20-40℃，搅拌反应3h；
24、s22将s21得到的反应物降温至0-20℃，缓慢加入包含21.1kg的第一中间体和19.6kg第二起始物的四氢呋喃溶液，加毕，控温至0-20℃搅拌反应5h。
25、本专利技术所生产的伏立康唑原料药的质量、收率符合规定的要求，生产工艺合理有效，具有很好的重现性和可靠性，能确保生产出来的产品符合质量要求。本专利技术的工艺适合在工厂生产条件下放大规模的日常生产。
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1.一种制备伏立康唑中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备伏立康唑中间体的方法，其特征在于，所述合成第一中间体步骤具体包括：以二氯甲烷做溶剂，以AIBN为催化剂，第一起始物与NBS在45±5℃回流反应24h后，用纯化水萃取、洗涤，收集有机相，减压浓缩至干，得到第一中间体。
3.根据权利要求1所述的制备伏立康唑中间体的方法，其特征在于，所述合成第二中间体步骤的Reformatsky反应温度为0-20℃。
4.根据权利要求1所述的制备伏立康唑中间体的方法，其特征在于，所述合成第二中间体步骤的Reformatsky反应时间≥5h。
5.根据权利要求1所述的制备伏立康唑中间体的方法，其特征在于，所述合成第二中间体步骤的干燥温度60-70℃，干燥时间≥6h。
6.根据权利要求1所述的制备伏立康唑中间体的方法，其特征在于，所述合成第二中间体步骤中，采用三甲基氯硅烷活化锌粉，锌粉活化温度为20-40℃。
7.根据权利要求1所述的制备伏立康唑中间体的方法，其特征在于，所述合成第二中间体步骤中，
8.根据权利要求1所述的制备伏立康唑中间体的方法，其特征在于，所述合成第二中间体步骤中，第一中间体的含水量控制在2％质量分数以下，四氢呋喃的含水量控制在0.1％质量分数以下。
9.根据权利要求1所述的制备伏立康唑中间体的方法，其特征在于，所述合成第三中间体步骤具体包括：
10.根据权利要求1所述的制备伏立康唑中间体的方法，其特征在于，所述合成第二中间体步骤的具体步骤如下：
...【技术特征摘要】
1.一种制备伏立康唑中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备伏立康唑中间体的方法，其特征在于，所述合成第一中间体步骤具体包括：以二氯甲烷做溶剂，以aibn为催化剂，第一起始物与nbs在45±5℃回流反应24h后，用纯化水萃取、洗涤，收集有机相，减压浓缩至干，得到第一中间体。
3.根据权利要求1所述的制备伏立康唑中间体的方法，其特征在于，所述合成第二中间体步骤的reformatsky反应温度为0-20℃。
4.根据权利要求1所述的制备伏立康唑中间体的方法，其特征在于，所述合成第二中间体步骤的reformatsky反应时间≥5h。
5.根据权利要求1所述的制备伏立康唑中间体的方法，其特征在于，所述合成第二中间体步骤的干燥温度60-70℃，干燥时...
【专利技术属性】
技术研发人员：周文，朱天泽，李军旗，
申请(专利权)人：湖南赛隆药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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