一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，属于药物相关杂质合成技术领域。为了解决现有的合成路线少的问题，收率低的问题，提供一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，包括在有机碱一存在下，(Z)‑2‑(2‑叔丁氧羰基氨基噻唑‑4‑基)‑2‑戊烯酸与羟甲基‑7‑氨基头孢烷酸在有机溶剂中进行缩合反应，结束后继续加入有机碱二调pH值至9.0～9.5，内酯化得到式Ⅳ化合物：在路易斯酸作用下，使式Ⅳ化合物在非水溶性有机溶剂中进行脱保护反应，得到式Ⅰ化合物：合成头孢卡品内酯化合物盐酸盐时，还包括将式Ⅰ化合物与盐酸反应，得到头孢卡品内酯化合物盐酸盐。具有合成路线易操作且收率和纯度高的效果。

A preparation method of Cefepine lactone or its hydrochloride

【技术实现步骤摘要】
一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法
本专利技术涉及一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，属于药物相关杂质合成

技术介绍
盐酸头孢卡品匹酯(CefcapenePivoxilHydrochlorideHydrate)是由日本盐野义公司开发，于1997年以Flomox的商品名首次上市。而头孢卡品匹酯是第三代可口服头抱类抗生素。药理研究结果表明了头抱卡品匹酯较现有可口服的头孢类品种相比抗菌活性强，剂量小的特点，对成人、儿童均取得了良好的临床效果及细菌学效果、安全性好，是疗效高的口服头孢菌素。目前报道的合成盐酸头孢卡品匹酯的方法较多，但大多数工艺都与WO2008155615中报道的合成方法相似，其合成路线如下：该路线以羟甲基-7-氨基头孢烷酸为起始原料，经过硅烷化反应、缩合反应及氨甲酰化反应得到头孢卡品前体钠盐，再与特戊酸碘甲酯反应制得叔丁氧羰基头孢卡品匹酯，最后经过脱保护反应合成目标产品盐酸头孢卡品匹酯。另一方面，而对于新药或药品的研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定与药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。杂质的存在不仅影响药物的纯度，也会带来非治疗性的副作用，必须控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。对于药物研发人员来说，主要工作除了开发高效的原料药合成工艺，更重要的是研究药物中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研发人员首先会定向合成工艺杂质，其次优化工艺开发高效的杂质合成路线，并获得高质量的杂质对照品，供原料药质量研究工作的开展。对于盐酸头孢卡品匹酯的杂质种类和分析中，目前已经明确的主要杂质有4种，包括头孢卡品匹酯E型异构体、头孢卡品匹酯δ2异构体、头孢卡品匹酯二聚体、头孢卡品酸，而对于其他杂质仅仅采用相关杂质进行鉴定，如对于盐酸头孢卡品匹酯的合成中提及到的头孢卡品内酯化合物杂质，该杂质化合物结构式如下式所示：而涉及该杂质的合成过程报道相当少，同时，对于盐酸头孢卡品匹酯合成中存在的杂质其含量相当少量，很难从中分离出来，这就很难提取出高质量的该杂质作为标准品来作为对照品使用。因此，为了更好的分析盐酸头孢卡品匹酯的质量和控制杂质，明确其中的杂质也能够在合成的过程中更好的控制杂质的产生。提供该杂质的有效合成和高质量品质要求是很有必要的。
技术实现思路
本专利技术针对以上现有技术中存在的问题，提供一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，解决的问题是提供一种高效合成头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐，且合成的产物具有高收率。本专利技术的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：A、在催化量的有机碱一存在下，式Ⅱ化合物(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与式Ⅲ化合物羟甲基-7-氨基头孢烷酸在有机溶剂中进行缩合反应，缩合反应结束后，继续加入有机碱二调节反应液的体系pH值至9.0～9.5，继续搅拌使反应液中的中间体充分内酯化，得到内酯化的中间体式Ⅳ化合物：B、在路易斯酸的作用下，使中间体式Ⅳ化合物在非水溶性有机溶剂中进行脱保护反应脱除BOC基团，得到相应的产物式Ⅰ化合物：当合成头孢卡品内酯化合物盐酸盐时，在步骤B之后还包括以下步骤C：将式Ⅰ化合物与盐酸反应，得到相应的式Ⅴ化合物头孢卡品内酯化合物盐酸盐：本专利技术直接以盐酸头孢卡品匹酯的合成中过程中的相关原料(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与羟甲基-7-氨基头孢烷酸为该杂质合成的原料，并以有机碱一存在下，且这里前期缩合反应时采用催化量的有机碱一能够保证反应的进行，虽然，本申请采用的原料与头孢卡品酯合成过程中的原料基本相同，但是，一般常规的方式均在缩合结束后经过调酸处理或直接用于下一步的中间体合成，而缩合之后内酯化合物并不占主导方向，仅是很少量的当作杂质成分的含量；而本专利技术在研究分析过程时，发现前期缩合反应过程中，一般反应液中的体系pH值一般在8.0～8.5左右，本专利技术人在长期的研究过程中发现在缩合反应结束后通过直接再向反应液中继续添加有机碱二调节体系的pH值，并将体系的pH值调到9.0～9.5的范围，能够有效的促进内酯化的形成，从而使内酯化中间产物成为主导产物，实现高收率的效果；另外，这一步对于pH值的控制是关键性的，如果体系的pH值过高导致碱性太强，反而会使其中的头孢母核内酰胺环结构出现开环等破坏现象，而使产物的收率下降明显，且出现的副产物增多，不利于保证产物的纯度质量要求，造成质量变差的问题；然后，再在路易斯酸的存在下经过脱BOC保护反应，不仅能够有效的脱除BOC基团，还能够使反应的产物杂质含量少，利于后续分离的优点，且最后经过后续的处理，即可得到相应的高收率的内酯化产物，且也具有较高的纯度质量要求，从而使得到的内酯化产物能够应用到头孢卡品匹酯合成过程或产品质量分析中的标准品作为对照品等，实现更好的控制和保证盐酸头孢卡品匹酯的质量控制。同时，在原料选择上以盐酸头孢卡品匹酯的合成中用到的原料作为该内酯化物的原料不仅能够高效合成该内酯化物，更有利于应用在工业化上，且本方法的合成过程简单，易于操作，得到的产物也能够保证具有较好的收率和纯度要求，内酯化产物具有高收率和高纯度的特点也能够使其适应于规模化的生产。当需要合成头孢卡品内酯化合物盐酸盐时，只需要将该产物与盐酸进行反应即可得到相应的盐酸盐，且由于反应过程中形成头孢卡品内酯化合物盐酸盐可直接析出，基本上不会因为在盐酸体系下出现严重开环的问题，可以保证能够稳定的析出分离出来。在上述头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法中，对于有机碱一和有机碱二的描述仅是为了更好的表述，在实际应用过程中并非是唯一限定的，也就是说，这里的有机碱一和有机碱二可以是一样或不一样的选择，当然，最好是前后采用同样的有机碱更有利于实际的操作应用。且对于步骤A中有机碱一和有机碱二相比于无机碱更有利于控制反应温和进行，使反应能够在比较温和的条件下进行缩合和内酯化，避免其它未知的杂质产生。为了使反应更好的进行和充分形成内酯化产物，作为优选，步骤A中所述有机碱一和有机碱二各自独立的选自三乙胺、二乙胺、吡啶、哌啶、二异丙胺和吡咯中的一种或几种。也就是说，对于有机碱一和有机碱二最好都选自上述的有机碱，这些有机碱碱性合适，且采用上述有机碱不仅能够有效的促进反应的进行，使保证缩合反应的进行和促进内酯化产物的形成，且还能够使反应更温和的进行，有利于生产操作，保证该步具有较好的转化率，具有高收率和高纯度的效果。当然，为了操作上的方便性，最好使有机碱一和有机碱二采用相同的有机碱，易于操作和控制。作为更进一步的优选，所述有机碱一采用三乙胺和二异丙胺的混合物，且所述二本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：/nA、在催化量的有机碱一存在下，式Ⅱ化合物(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与式Ⅲ化合物羟甲基-7-氨基头孢烷酸在有机溶剂中进行缩合反应，缩合反应结束后，继续加入有机碱二调节反应液的体系pH值至9.0～9.5，继续搅拌使反应液中的中间体充分内酯化，得到内酯化的中间体式Ⅳ化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、在催化量的有机碱一存在下，式Ⅱ化合物(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与式Ⅲ化合物羟甲基-7-氨基头孢烷酸在有机溶剂中进行缩合反应，缩合反应结束后，继续加入有机碱二调节反应液的体系pH值至9.0～9.5，继续搅拌使反应液中的中间体充分内酯化，得到内酯化的中间体式Ⅳ化合物：



B、在路易斯酸的作用下，使中间体式Ⅳ化合物在非水溶性有机溶剂中进行脱保护反应脱除BOC基团，得到相应的产物式Ⅰ化合物：



当合成头孢卡品内酯化合物盐酸盐时，在步骤B之后还包括以下步骤C：
将式Ⅰ化合物与盐酸反应，得到相应的式Ⅴ化合物头孢卡品内酯化合物盐酸盐：





2.根据权利要求1所述头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤A中所述有机碱一和有机碱二各自独立的选自三乙胺、二乙胺、吡啶、哌啶、二异丙胺和吡咯中的一种或几种。


3.根据权利要求2所述头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述有机碱一采用三乙胺和二异丙胺的混合物，且所述二异丙胺与三乙胺的用量比为1：0.2～0.3。


4.根据权利要求1所述头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤A中所述缩合反应的温度为0～10℃。


5.根据权利要求1-4任意一项所述头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤A...

【专利技术属性】
技术研发人员：周军荣，张云华，池瀛，肖建平，张佳，
申请(专利权)人：浙江东邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33