一种头孢呋辛酯-3-烯异构体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种头孢呋辛酯‑3‑烯异构体的制备方法，属于医药企业药物质量研究、质量控制和安全性研究，它公开了步骤(1)：在非质子性溶剂、质子性溶液中，头孢呋辛酯在碱催化作用下产生3‑烯异构头孢呋辛酯及头孢呋辛酯混合物；步骤(2)：将步骤(1)得到的头孢呋辛酯及3‑烯异构头孢呋辛酯的混合物通过反相C18柱制备液相色谱纯化制备，纯化的色谱条件为水/甲醇＝40/60，流速40ml/min，紫外检测波长为23nm，然后萃取，干燥，浓缩即得头孢呋辛酯‑3‑烯异构体。本发明专利技术，反应操作简单，条件温和，产物纯度高，所得的头孢呋辛酯‑3‑烯异构体可作为标准品应用在头孢呋辛酯原料药和制剂的质量控制。

A preparation method of cefuroxime ester-3-ene isomer

【技术实现步骤摘要】
一种头孢呋辛酯-3-烯异构体的制备方法
本专利技术属于医药
，涉及一种头孢呋辛酯-3-烯异构体的制备方法。技术背景头孢呋辛是葛兰素史克公司研发的一个头孢类抗生素，1988年首次在美国上市，1996年专利到期，做为第二代口服头孢菌素，该药品的脂溶性强，口服吸收良好；头孢呋辛酯为头孢呋辛的酯化物，在体内水解后释出头孢呋辛而发挥其抗菌活性；后者抗菌谱广、抗菌作用强，对内酰胺酶稳定。头孢呋辛酯的抗菌活性甚低，口服吸收3-4分钟后在肠粘膜和门脉循环中被非特异性酯酶迅速水解，释放出头孢呋辛而发挥其抗菌作用，因此头孢呋辛酯的抗菌谱与抗菌活性与头孢呋辛相同。临床上主要用于敏感菌所致轻、中度呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染和淋病等。由于β-内酰胺六元环结构中的碳碳双键异位导致产生3-烯异构头孢呋辛酯，3-烯异构头孢呋辛酯(或被称作头孢呋辛酯-3-烯异构体)与头孢呋辛酯相比，其药效相距甚远。因此在原料药和制剂生成过程中，对3-烯异构头孢呋辛酯进行控制是必须的。在头孢呋辛酯质量研究中，其3-烯异构体作为药物杂质进行控制研究。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种操作简单、条件温和，制备3-烯异构头孢呋辛酯(或被称为头孢呋辛酯-3-烯异构体)的方法。对于头孢类抗生素制剂其β-内酰胺环上的碳碳双键，在长期留样过程中下，大多都可以产生0.1％-0.5％的3-烯异构体。0.5％3-烯异构体在质量控制中属于杂质水平很高的概念，但是如果用于制备获得3-烯异构体纯的干品，0.5％3-烯异构体又属于含量水平很低的概念，如果从0.5％的水平去纯化富集，需要花费大量的人力物力，这显然不是一个好的办法。本专利技术通过研究发现，头孢呋辛酯固体粉末在高温破坏下，产生的3-烯异构体含量很低，只有2-5％左右，而且耗时长，需要5-10天。将头孢呋辛酯溶解分散于有机溶剂中，通过加入碱催化，可以在很短时间内产生40-65％的3-烯异构体，而且其他杂质也很少，方便随后的分离纯化操作。本专利技术通过研究发现，有机溶剂中头孢呋辛酯的浓度对碱催化破坏产生3-烯异构体的效果也有影响，当浓度大于0.3g/ml时，3-烯异构体的含量急剧下降，只有15％左右。当浓度为0.1g/ml时，碱催化产生的3-烯异构体含量最高，约有65％左右。本专利技术通过研究发现，非质子性溶剂如乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、丙酮，质子性溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油都可以用于溶解头孢呋辛酯产生纯度水平高的3-烯异构体。二氯甲烷体系，碱催化破坏产生的3-烯异构头孢呋辛酯含量在上述有机溶剂中，最多，可达65％左右。甲醇体系碱催化破坏产生的3-烯异构头孢呋辛酯杂质最多，影响分离纯化效率。本专利技术通过研究发现，碱催化时间要适当。时间太短，头孢呋辛酯原料破坏不够，产生的3-烯异构体较少。时间太长，头孢呋辛酯和3-烯异构体会被破坏产生许多其他杂质，造成分离纯化困难。当3-烯异构体产生一定量后，延长碱催化时间并不会继续增大，反而会因为时间的延长，破坏掉已经产生的3-烯异构体。本专利技术通过研究发现，有机碱催化效果比无机碱好，有机碱中，哌啶和吗啉的效果最好，可使呋辛酯3-烯异构体纯度达60-65％。本专利技术采用反相C18柱进行分离纯化头孢呋辛酯及其3-烯异构体混合物，色谱条件为水/甲醇＝40/60，流速40ml/min，紫外检测器波长为230nm。有机相比例超过60％，呋辛酯-3-烯异构体峰和呋辛酯主峰重叠在一起，有机相比例低于50％，呋辛酯-3-烯异构体峰和呋辛酯主峰分离度好，但是峰扁平，塔板数较低，收集的馏分多，3-烯异构体浓度低。由于呋辛酯主峰与呋辛酯-3-烯异构体峰极性相差不大，在液相色谱中峰位置相距很近，所以不能采用乙腈做为有机相，因为乙腈洗脱能力太强，造成主峰和异构体峰不能有效分离。采用230nm波长，方便观察到紫外吸收不够强的其他杂质。如果色谱分离条件采用醋酸盐、磷酸盐等缓冲盐体系，因离子催化效应，3-烯异构头孢呋辛酯会与有机相甲醇反应，生成头孢呋辛甲酯，大大降低成品纯度，需要二次纯化制备。本专利技术所述的3-烯异构头孢呋辛酯的制备包括以下两个步骤：步骤(1)：称取10g头孢呋辛酯，加入100ml二氯甲烷，搅拌溶解，然后加入1ml3-乙胺，室温搅拌反应6h，得纯度为55％的3-烯异构头孢呋辛酯混合；步骤(2)：将步骤(1)得到的3-烯异构体混合物，通过反相C18柱进行分离纯化，纯化的色谱条件为水/甲醇＝40/60，流速40ml/min，紫外检测波长为230nm。收集目标物馏分，然后富集汇总，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸即得纯度为98％的3-烯异构头孢呋辛酯。上述步骤(1)中所述的一种3-烯异构头孢呋辛酯的制备方法，其特征在于所述步骤(1)配制头孢呋辛酯溶液的所用的非质子性溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、丙酮，质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油中的一种；所述的碱的用量为0.1倍-1倍，所述的反应时间为4-12小时，所述的3-烯异构头孢呋辛酯纯度为40-65％上述步骤(2)中所述纯化制备条件为反相C18柱，流动相为水/甲醇＝40/60，紫外检测波长为230nm。富集馏分处理时所述萃取溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳。本专利技术的优势在于：提供了一种操作简单，条件温和，成本低廉的3-烯异构头孢呋辛酯的制备方法，所得3-烯异构头孢呋辛酯纯度高，可作为杂质对照品应用于头孢呋辛酯原料药及制剂的质量控制研究。与外购对照品相比，具有非常大的成本优势。与其他文献报道相比，本专利技术的紫外光照破坏法，产生的3-烯异构头孢呋辛酯纯度最高，大大节约了制造3-烯异构头孢呋辛酯纯品单克的成本。具体实施方式实施例1头孢呋辛酯-3-烯异构体的制备称取10g头孢呋辛酯，加入100ml非质子性溶剂的二氯甲烷搅拌溶解，再加入1ml3-乙胺，室温搅拌4h。经HPLC检测，3-烯异构头孢呋辛酯约50％。然后通过制备液相C18柱进行分离纯化。制备液相分离纯化条件为：水/甲醇＝40/60，流速40ml/min，紫外检测波长为230nm。将制备液相每针目标馏分汇总富集后，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，然后40℃减压旋蒸，得灰黄色泡沫状固体4.2g，经液相色谱检测纯度96.5％。实施例2头孢呋辛酯-3-烯异构体的制备称取10g头孢呋辛酯，加入100ml非质子性溶剂的四氢呋喃搅拌溶解，再加入10ml3-乙胺，室温搅拌6h。经HPLC检测，3-烯异构头孢呋辛酯约49％。然后通过制备液相C18柱进行分离纯化。制备液相分离纯化条件为：水/甲醇＝40/60，流速40ml/min，紫外检测波长为230nm。将制备液相每针目标馏分汇总富集后，用氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，然后40℃减压旋蒸，得灰黄色泡沫状固体4g，经液相色谱检测纯度96.9％。实施例3头孢呋辛酯-3-烯异构体的制备称取10本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢呋辛酯-3-烯异构体的制备方法，该方法包括：/n步骤(1)：将头孢呋辛酯溶解于非质子性溶剂质子性溶剂中的一种，配成浓度0.1g/ml的头孢呋辛酯溶液，然后加入0.1-1倍碱，室温搅拌反应4-12小时，即可得含3-烯异构头孢呋辛酯40-65％的头孢呋辛酯混合物；/n步骤(2)：将步骤(1)得到的头孢呋辛酯及其3-烯异构体的混合物通过反相C18制备液相色谱纯化制备，纯化的色谱条件为水/甲醇＝40/60，流速40ml/min，紫外检测波长为230nm，收集对应的馏分，然后萃取，干燥，旋蒸，即得头孢呋辛酯-3-烯异构体干品。/n

【技术特征摘要】
1.一种头孢呋辛酯-3-烯异构体的制备方法，该方法包括：
步骤(1)：将头孢呋辛酯溶解于非质子性溶剂质子性溶剂中的一种，配成浓度0.1g/ml的头孢呋辛酯溶液，然后加入0.1-1倍碱，室温搅拌反应4-12小时，即可得含3-烯异构头孢呋辛酯40-65％的头孢呋辛酯混合物；
步骤(2)：将步骤(1)得到的头孢呋辛酯及其3-烯异构体的混合物通过反相C18制备液相色谱纯化制备，纯化的色谱条件为水/甲醇＝40/60，流速40ml/min，紫外检测波长为230nm，收集对应的馏分，然后萃取，干燥，旋蒸，即得头孢呋辛酯-3-烯异构体干品。


2.根据权利要求1所述的一种头孢呋辛酯-3-烯异构体的制备方法,其特征在于所述步骤(1)中，其特征在于所述非质子性溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷，丙酮。


3.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾永兵，谭胜连，文青，钟丽桦，林崝，
申请(专利权)人：广州白云山天心制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44