一种头孢米诺钠的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种头孢米诺钠的制备方法，步骤如下：(1)将式(Ⅶ)结构的化合物分散于有机溶剂A中，制得溶液或悬浊液，加入式(Ⅷ)结构的化合物，真空干燥得到式(Ⅵ)结构的化合物；(2)将式(Ⅵ)结构的化合物分散于有机溶剂C中，滴加式(Ⅴ)结构的化合物，干燥得到式(Ⅳ)结构的化合物；(3)将式(Ⅳ)结构的化合物分散于有机溶剂中，减压条件下旋蒸除去溶剂，得到含式(Ⅱ)结构的化合物的有机相；(4)向含式(Ⅱ)结构的化合物的溶液中加入纯化水，升温，调节PH，加入式(Ⅲ)结构的化合物，控温搅拌，水相转入结晶罐，析晶，减压干燥得到七水头孢米诺钠。本发明专利技术缩短的合成工艺，降低了成本，产品收率和纯度高。

A preparation method of Cefminox Sodium

【技术实现步骤摘要】
一种头孢米诺钠的制备方法
本专利技术涉及药物合成
，尤其是涉及一种头孢米诺钠的制备方法。
技术介绍
头孢米诺钠，英文名称为：CefminoxSodium，化学名称为：(6R，7S)-7β-[(S)-2-(2-氨基-2-羧基乙巯基)乙酰氨基]-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-基)硫]甲基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-烯-2-甲酸钠，主要以七水合物结晶的形式存在，分子式为：C16H20N7NaO7S3·7H2O。头孢米诺钠对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有广谱抗菌活性，特别对大肠杆菌、克雷伯杆菌属、流感嗜血杆菌、变形杆菌属及脆弱拟杆菌有很强的抗菌作用。可用于以上细菌引起的呼吸、泌尿及腹腔和盆腔等的感染及败血症。专利CN101696214公开了一种以7-MAC为起始母核，首先与溴乙酰溴反应，生成7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，最后在碘化钠的作用下，与D-半胱氨酸盐酸盐缩合成盐，得到头孢米诺钠。合成路线的优点在于步骤简单，经过多次的提纯分离，产品纯度提高，缺点在于需经多次转相、萃取、洗涤和干燥，三步合成反应需要调节5次PH值，工序繁琐，易造成操作混淆，且以价格昂贵的7-MAC为起始母核，经济效益低，不适于商业化生产。CN102643295中提到，先将D-半胱氨酸与甲醇钠反应，得到(2S)-2-氨基-3-巯基丙酸二钠盐，同时活化D-半胱氨酸盐酸盐的巯基，提高其反应活性，再与7β-氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸反应生成头孢米诺钠。其优点在于利用甲醇钠活化D-半胱氨酸盐酸盐得到化合物Ⅳ，降低了Ⅲ与Ⅳ的缩合难度，可提高反应收率，但是在Ⅲ与Ⅳ缩合阶段继续加入甲醇钠作为催化剂、缚酸剂，会使整个体系的PH迅速升高，由于β内酰胺类抗生素对强碱敏感，极易造成β-内酰胺四元环断裂，引起有关物质升高，产品纯度得不到保证。CN102321100公开了一种以7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四氮唑)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸为起始原料，碳酸氢钠作催化剂，在水的存在下与D-半胱氨酸盐酸盐缩合得到头孢米诺钠。该专利同时还叙述了一种以乙醇作反溶剂的头孢米诺钠的精致方法，但是该专利所描述的头孢米诺钠粗品的纯化分离需要经过非极性大孔树脂X5填充的层析柱，常压下以水作洗脱剂，过柱时间长，生产效率低，难以实现商业化大生产。EP0024879公开的工艺是首先将7β-卤代乙酰氨基-3-(1-甲基-1H-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的的7β卤代氨基与D-半胱氨酸盐酸盐缩合，形成7β位的半胱氨酸侧链，再修饰7α位，得到(6R，7S)-7β-[(S)-2-(2-氨基-2-羧基乙巯基)乙酰氨基]-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-基)硫]甲基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-烯-2-羧酸钠盐。该合成路线的思路是利用D-半胱氨酸盐酸盐巯基的高反应活性，先与7β位的卤代乙酰氨基缩合，再上7α位的甲氧基，甲醇钠属于强碱性亲核试剂，投入多出摩尔当量的甲醇钠与羧酸成钠盐，反应结束分离出纯的头孢米诺钠，加入反溶剂结晶，缺点是强碱性的甲醇钠势必会怕坏7β位侧链的半胱氨酸，双环母核在强碱性条件下不稳定，酰胺键极易发生断裂，杂质浓度升高，结晶“出油”概率增大，得不到高纯度的头孢米诺钠。US4357331公开的生产工艺是以带双保护基的7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯为起始母核，首先同1-甲基-5-巯基四氮唑取代C3号位的氯离子，得到7-苯乙酰氨基-3-(1-甲基-1H-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯，在酸性条件下脱去羧基和氨基保护基团，最后以碳酸氢钠为缚酸剂，与D-半胱氨酸盐酸盐缩合得到头孢米诺钠。该路线选择7-β位氨基和3号位羧基均带保护基团的GCLE为原料，降低了甲氧化过程中基团被碱基破坏的可能，但是在后续脱保护基过程中需要在氯化氢氛围中进行，不安全风险较高，同时由于母核存在双保护基，分子有效质量占比低，整个合成路线收率低。以上公开的头孢米诺钠合成路线归纳起来主要分两种。第一种是以7α位已经甲氧化的双环母核(7-MAC)为起始原料，先修饰3号位上1-甲基-5巯基四氮唑，再与D-半胱氨酸盐酸盐缩合形成7β位侧链，最后成盐结晶得到头孢米诺钠盐；第二种是以羧基和氨基均带保护基团的双环母核(GCLE)为起始原料，先得到7α位甲氧基，再酸化脱去保护基，最后与D-半胱氨酸盐酸盐缩合成盐得到头孢米诺钠盐。第一种合成路线操作简单，但是原料昂贵，第二类合成路线甲氧化过程中对其他基团的破坏小，但脱保护基团的条件苛刻，危险系数高。
技术实现思路
针对上述问题和缺陷，本专利技术的目的是提供一种可工业化生产的头孢米诺钠的制备方法。为了达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种头孢米诺钠的制备方法，合成路线如下：其中，式(Ⅲ)结构的化合物，x＝0或1，y＝0或1；包括如下步骤：(1)将式(Ⅶ)结构的化合物分散于有机溶剂A中，搅拌混均，制得溶液或悬浊液，加入式(Ⅷ)结构的化合物，搅拌，在10～30℃的条件下，快速向体系中加入试剂A，搅拌反应2h，反应结束向体系中滴加试剂B析晶，过滤，溶剂B打浆洗涤，滤去溶剂，真空干燥得到式(Ⅵ)结构的化合物；所述有机溶剂A为甲醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、碳酸二甲酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种组合；优选为碳酸二甲酯；所述溶剂B为丙酮、水、四氢呋喃、乙酸乙酯的一种或多种组合；优选为丙酮；所述试剂A为三氟化硼、三氯化铝、氯化锌、三溴化硼中的一种；优选为三氟化硼；所述试剂B为氨水、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基-4-吡啶胺中的一种；优选为氨水；(2)将步骤(1)制得的式(Ⅵ)结构的化合物分散于有机溶剂C中，搅拌均匀，缓慢滴加式(Ⅴ)结构的化合物，控温-15～0℃反应，结束向体系中加入试剂C，调节PH，析出晶体，过滤，溶剂D淋洗滤饼，干燥得到式(Ⅳ)结构的化合物；所述有机溶剂C为乙酸乙酯、乙腈、丙酮、四氢呋喃、碳酸二甲酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的一种或多种组合；优选为乙酸乙酯；所述试剂C为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基-4-吡啶胺、苯乙胺、二苯甲胺中的一种；优选为三乙胺；所述溶剂D为丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈的一种或多种组合；优选为乙酸乙酯；(3)将步骤(2)制得的式(Ⅳ)结构的化合物分散于有机溶剂E中，搅拌均匀，降温至-40～-70℃，滴加喹啉作缚酸剂，加入五氯化磷，氯化搅拌反应40～60min，薄层色谱(TLC)监测残留，滴加含甲醇钠的甲醇溶液，甲氧化搅拌反应60～90min，减压条件下旋蒸除去溶剂D，体系升温至20～40℃，加入试剂D，控温反应30min，将体系本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢米诺钠的制备方法，其特征在于：合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种头孢米诺钠的制备方法，其特征在于：合成路线如下：



其中，式(Ⅲ)结构的化合物，x＝0或1，y＝0或1；
包括如下步骤：
(1)将式(Ⅶ)结构的化合物分散于有机溶剂A中，搅拌混均，制得溶液或悬浊液，加入式(Ⅷ)结构的化合物，搅拌，在10～30℃的条件下，快速向体系中加入试剂A，搅拌反应2h，反应结束向体系中滴加试剂B析晶，过滤，溶剂B打浆洗涤，滤去溶剂，真空干燥得到式(Ⅵ)结构的化合物；
所述有机溶剂A为甲醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、碳酸二甲酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种组合；
所述溶剂B为丙酮、水、四氢呋喃、乙酸乙酯的一种或多种组合；
所述试剂A为三氟化硼、三氯化铝、氯化锌、三溴化硼中的一种；
所述试剂B为氨水、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基-4-吡啶胺中的一种；
(2)将步骤(1)制得的式(Ⅵ)结构的化合物分散于有机溶剂C中，搅拌均匀，缓慢滴加式(Ⅴ)结构的化合物，控温-15～0℃反应，结束向体系中加入试剂C，调节PH，析出晶体，过滤，溶剂D淋洗滤饼，干燥得到式(Ⅳ)结构的化合物；
所述有机溶剂C为乙酸乙酯、乙腈、丙酮、四氢呋喃、碳酸二甲酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的一种或多种组合；
所述试剂C为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基-4-吡啶胺、苯乙胺、二苯甲胺中的一种；
所述溶剂D为丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈的一种或多种组合；
(3)将步骤(2)制得的式(Ⅳ)结构的化合物分散于有机溶剂E中，搅拌均匀，降温至-40～-70℃，滴加喹啉作缚酸剂，加入五氯化磷，氯化搅拌反应40～60min，薄层色谱(TLC)监测残留，滴加含甲醇钠的甲醇溶液，甲氧化搅拌反应60～90min，减压条件下旋蒸除去溶剂D，体系升温至20～40℃，加入试剂D，控温反应30min，将体系转入已经预冷至-10℃的水解液中，水解液包含溶剂F和纯化水，高速搅拌水解150～200min，静置分层，舍去含有盐和离去基团的水相，得到含式(Ⅱ)结构的化合物的有机相；
所述有机溶剂E为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的一种或多种组合；
所述试剂D为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一种；
所述溶剂F为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮中的一种；
(4)向步骤(3)制得的含式(Ⅱ)结构的化合物的溶液中加入纯化水，搅拌均匀，升温至20～40℃，用碳酸氢钠调节PH至7.0～8.5，加入式(Ⅲ)结构的化合物，控温搅拌，缩合反应3～6h，反应结束，静置分层，舍去有机相，水相转入结晶罐，低搅拌转速下，加入溶剂G，析出晶体，过滤，溶剂G洗涤，减压干燥得到式(Ⅰ)结构的七水头孢米诺钠；
所述溶剂G为乙醇、丙醇、乙二醇、异丙醇、丙三醇中的一种或多种组合；
式(Ⅲ)结构的化合物为无水D-半胱氨酸(x＝0，y＝0)、无水D-半胱氨酸盐酸盐(x＝1，y＝0)、或D-半胱氨酸盐酸盐一水合物(x＝1，y＝1)。


2.根据权利要求1所述的一种头孢米诺钠的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，式(Ⅶ)结构的化合物与式(Ⅷ)结构的化合物的摩尔比为1:(1.5～3)。


3.根据权利要求1所述的一种头孢米诺钠的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，式(Ⅶ)结构的化合物与有机溶剂A的质量比为1g:(3～6)g；式(Ⅶ)结构的化合物与溶剂B的比为1g:(5～10)ml；式(Ⅶ)结构的化合物与试剂A的质量比为1g:(1～4)g；式(Ⅶ)结构的化合物与试剂B的质量比为1g：(2～5)g。


4.根据权利要求1所述的一种头孢米诺钠的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，式(Ⅵ)结构的化合物与式(Ⅴ)结构的化合物的摩尔比为1:(1.5～4)。


5.根据权利要求1所述的一种头孢米诺钠的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐洪，张可人，陈娅琼，杨成，白智全，吴建军，
申请(专利权)人：重庆天地药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50