一种头孢洛林酯中间体的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种甲基化试剂合成头孢洛林酯中间体的方法，其特征在于：在极性溶剂中，7

【技术实现步骤摘要】
一种头孢洛林酯中间体的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，特别涉及一种甲基化试剂合成头孢洛林酯的重要中间体7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯碘化物。

技术介绍

[0002]头孢洛林为第五代头孢类抗生素，是由第四代头孢菌素头孢唑兰衍生得到，由日本武田制药公司开发，美国Forest Laborstories公司获得市场授权，于2010年10月29日获得美国FDA批准上市，用于治疗成人社区获得性细菌性肠炎、急性细菌性皮肤和软组织感染，包括MRSA所致的感染。头孢洛林酯是头孢洛林的前体药物，增加了其稳定性，在体内会迅速水解为头孢洛林而发挥药效。头孢洛林酯对大多数的革兰阴性菌、革兰阴性厌氧菌和革兰阳性厌氧菌具有较强的抗菌活性，且其不良反应与其他头孢菌素相比较轻，安全性较好。
[0003]7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯碘化物为头孢洛林酯的关键中间体，通常简称为头孢洛林中间体母核。现有文献(Bioorg&Med.Chem.11(2003),2427-2437)报道的制备方法如下：
[0004][0005]在该合成方法中碘甲烷因为反应需要低温，且属高毒类物质和3类致癌物，其作为一种液体，且沸点低(42℃)，在工厂生产过程中使用，存在较大的安全隐患。所以现在需要一种更安全的方案。

技术实现思路

[0006]本专利技术所要解决的技术问题在于针对上述现有技术中的不足，提供一种甲基化试剂合成7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯碘化物的新方法。该方案利用碘化三甲基亚磺酰锍盐[(CH3)3S
+
＝OI-]为一种比较容易保存的固体盐类，熔点为200℃，其应用于本专利技术的反应时甲基化能力强，且反应可以在室温下进行的特点，解决了现有技术中存在的安全隐患问题。
[0007]本专利技术提供的一种甲基化试剂合成头孢洛林酯中间体的方法，其特征在于：在极性溶剂中，7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲
酯与碘化三甲基亚磺酰锍盐反应，得到头孢洛林酯中间体。
[0008]进一步地，本专利技术提供的一种甲基化试剂合成头孢洛林酯中间体的方法，其特征在于：上述极性溶剂选自醚类、烷基酰胺类、烷基腈类、酮类、卤代烃中的一种或几种的混合。
[0009]优选地，上述极性溶剂选自四氢呋喃，二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮，氯仿等类似溶剂。
[0010]进一步地，本专利技术提供的一种甲基化试剂合成头孢洛林酯中间体的方法，其特征在于：上述7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯与极性溶剂的质量配比为1:2-10。
[0011]进一步地，本专利技术提供的一种甲基化试剂合成头孢洛林酯中间体的方法，其特征在于：上述7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯：碘化三甲基亚磺酰锍盐质量配比为1：0.1-1。
[0012]进一步地，本专利技术提供的一种甲基化试剂合成头孢洛林酯中间体的方法，其特征在于：上述反应得反应温度为0-40℃，反应时间为1-8小时。
[0013]进一步地，本专利技术提供的一种甲基化试剂合成头孢洛林酯中间体的方法，其特征在于：对完成反应后的粗产物，进行精制处理；
[0014]上述精制处理包括，加入酯类溶剂后，经过滤、干燥得到目标纯产物。
[0015]进一步地，本专利技术提供的一种甲基化试剂合成头孢洛林酯中间体的方法，其特征在于：上述7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯与酯类溶剂质量配比为1:1-5。
[0016]进一步地，本专利技术提供的一种甲基化试剂合成头孢洛林酯中间体的方法，其特征在于：上述干燥的温度为不高于40℃。
[0017]本专利技术的作用和效果：
[0018]本专利技术用低毒安全的甲基化试剂碘化三甲基亚磺酰锍盐代替了传统工艺中的碘甲烷，该方法不仅更加安全，而且反应更加平稳，副产物少，收率更高，可操作性更强同时，碘化三甲基亚磺酰锍盐为低毒产品，是一种符合现代"清洁工艺"要求的环保型化工原料。
附图说明
[0019]附图1、实施例1产品的H谱图。
具体实施方式
[0020]实施例1
[0021]在250ML三口瓶中，加入7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯60.0g，150ml二甲基甲酰胺，碘化三甲基亚磺酰锍盐22.0g,该混合物在室温下搅拌1小时，再加入90ml乙酸乙酯，过滤，干燥。得到产物7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯碘化物，产物的摩尔收率为97％,纯度为90.1％。
[0022]氢谱数据如图1所示：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：3.58(2H,dd)，3.74(2H,brs)，4.35(3H,d)，5.11(1H,d)，5.93(1H,d)，6.95(1H,s)，7.18-7.42(15H,m)，7.74(3H,m),8.66
(2H,dd)。
[0023]实施例2
[0024]在250ML三口瓶中，加入7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯60.0g，150mlTHF，碘化三甲基亚磺酰锍盐22g,该混合物在室温下搅拌1小时，旋转蒸去大部分THF，再加入80ml,,乙酸乙酯结晶，过滤，干燥。得到产物7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯碘化物，产物的摩尔收率为96％，纯度为91.5％。
[0025]实施例3
[0026]在250ML三口瓶中，加入7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯60.0g，500ml丙酮，碘化三甲基亚磺酰锍盐60g,该混合物在20℃下搅拌2小时，旋转蒸去大部分丙酮，再加入180ml乙酸乙酯结晶，过滤，室温干燥。得到产物7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯碘化物，产物的摩尔收率为97.6％，纯度为91.1％。
[0027]实施例4
[0028]在250ML三口瓶中，加入7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯60.0g，250ml氯仿，碘化三甲基亚磺酰锍盐60g,该混合物在室温下搅拌2小时，旋转蒸去大部分氯仿，再加入100ml乙酸乙酯结晶，过滤，室温干燥。得到产物7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甲基化试剂合成头孢洛林酯中间体的方法，其特征在于：在极性溶剂中，7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯与碘化三甲基亚磺酰锍盐反应，得到头孢洛林酯中间体。2.如权利要求1所述的一种甲基化试剂合成头孢洛林酯中间体的方法，其特征在于：所述极性溶剂选自醚类、烷基酰胺类、烷基腈类、酮类、卤代烃中的一种或几种的混合。3.如权利要求1所述的一种甲基化试剂合成头孢洛林酯中间体的方法，其特征在于：所述7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯与极性溶剂的质量配比为1:2-10。4.如权利要求1所述的一种甲基化试剂合成头孢洛林酯中间体的方法，其特征在于：所述7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶)-2-噻...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔万胜，蒋慧敏，商鼎，
申请(专利权)人：上海上药新亚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：