一种甲维盐的合成方法技术

本发明专利技术公开一种甲维盐的合成方法，包括保护工序、氧化工序、胺化工序、脱保护工序和成盐工序的连续化制备方法。本发明专利技术在保护工序中将阿维菌素(式Ⅱ)溶于卤代烷中得到阿维菌素溶液，将阿维菌素溶液、碱与保护剂分别连续泵入多釜串联装置中，得到含有5位羟基保护阿维菌素(式Ⅲ)的混合反应液A；在脱保护工序将氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱加入到硼氢化钠醇溶液中；在胺化工序之前进行除盐过滤。解决了现有技术中存在的甲维盐生产过程中不能全流程实现稳定的连续流生产的问题，且在线反应的物料量少，可以实现本质安全。可以实现本质安全。可以实现本质安全。

【技术实现步骤摘要】
一种甲维盐的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种甲维盐的合成方法。
技术背景
[0002]甲维盐(全称：甲氨基阿维菌素苯甲酸盐)，白色或淡黄色结晶粉末，溶于丙酮和甲醇、微溶于水、不溶于己烷。甲维盐是一种新型高效半合成抗生素杀虫剂，它具有超高效、低毒(制剂近无毒)、低残留、无公害等生物农药的特点。广泛用于蔬菜、果树、棉花等农作物上的多种害虫的防治。甲维盐是由发酵产品阿维菌素B1为原料合成的，天然阿维菌素中含有8个组分，主要有4种即A
1a
、A
2a
、B
1a
和B
2a
，其总含量≥80％；对应的4个比例较小的同系物是A
1b
、A
2b
、B
1b
和B
2b
，其总含量≤20％。
[0003]传统合成甲维盐的方法为使用反应釜将阿维菌素5
”‑
位上的羟基保护，然后对4
”‑
位羰基氧化，经硼氢化钠还原后，脱保护生成甲氨基阿维菌素，再进一步与苯甲酸成盐制得，但是，这些方法存在在线载量大，风险高，不具备全流程的连续化和自动化等不足。传统的工艺及生产设备载量大反应不充分，收率较低，杂质较高，影响产品质量。同时因放热量大，控制滴加反应时间延长。保护反应过程中，传质较差，造成局部氯甲酸烯丙酯含量过高，温度过高，选择性差，易形成C4
”‑
羟基同时保护，造成原料浪费，收率较低。耗费大量人力，操作比较复杂。
>[0004]在制备甲维盐及其中间体时，采用微反应器可减少在线载量，且具体反应充分，传质传热好，产生杂质少，产品质量更好，收率更高的优点。比如，中国专利文献CN 110627853 A(201910902849.0)公开一种利用微反应器制备甲维盐中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将阿维菌素与四甲基乙二胺溶于二氯甲烷，与氯甲酸烯丙酯分别泵入模块化的微通道反应装置中，控制反应温度为
‑
25～20℃、反应停留时间为10～20s，得到化合物Ⅰ；2)将步骤1)得到的化合物Ⅰ混合二甲基亚砜后，与二氯磷酸苯酯分别泵入下一模块的微通道反应装置中，控制反应温度为
‑
20～20℃、反应停留时间为20～40s，得到化合物Ⅱ；3)将步骤(2)得到的化合物Ⅱ用碱调节pH至7～8，静置分出有机相；4)将步骤(3)有机相蒸馏除去二氯甲烷，即得甲维盐中间体4"
‑
表
‑4″‑
羰基
‑5‑
甲酸烯丙酯基
‑
阿维菌素B1。但是，该专利在制备甲维盐的保护、氧化步骤时，采用微通道反应器，在反应过程中会有盐生成析出堵塞管路，从而影响设备运转。
[0005]中国专利文献CN113072598 A(202110358641.4)公开一种连续制备甲氨基阿维菌素苯甲酸盐及其中间体的方法，所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐中间体为C4
”‑
甲胺基
‑5‑
甲酸烯丙酯基
‑
阿维菌素B1，具体包括如下步骤：将C4
”‑
甲亚胺基
‑5‑
甲酸烯丙酯基
‑
阿维菌素B1溶于卤代烷，与C1‑4的醇分别泵入混合器混合，再与还原剂溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，控制反应温度为
‑
15～25℃、反应停留时间为3～50s，得到C4
”‑
甲胺基
‑5‑
甲酸烯丙酯基
‑
阿维菌素B1。但是，该专利中还原剂溶液不稳定，会降解产生气泡，不能实现准确进料。由于存在上述问题，现有技术中仍无法实现甲维盐的完全连续化生产。

技术实现思路

[0006]本专利技术为了解决现有技术中存在的不能全流程实现稳定的连续流生产的问题，提供一种甲维盐的合成方法。本专利技术通过采用模块化的反应装置，进行连续化生产操作，传质、传热速率大幅度提升，反应时间大幅度缩减，产品副产物更低，产品质量更好，且实现了合成过程的本质安全。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0008]一种甲维盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0009](1)将阿维菌素(式Ⅱ)溶于卤代烷中得到阿维菌素溶液，将阿维菌素溶液、碱与保护剂分别连续泵入多釜串联装置中，得到含有5位羟基保护阿维菌素(式Ⅲ)的混合反应液A，
[0010][0011]所述R1为CH3或C2H5，所述X
‑
Y为CH＝CH或CH2‑
CH(OH)；
[0012]所述R2为保护基团，来自氯甲酸烯丙酯、氯甲酸乙酯、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷，优选氯甲酸烯丙酯和叔丁基二甲基氯硅烷；
[0013](2)步骤(1)所得混合反应液A、二甲亚砜、有机碱、氧化活化剂溶液分别泵入多釜串联装置中，生成含有4”位羰基
‑5‑
位羟基保护阿维菌素(式Ⅳ)的混合反应液B；
[0014][0015](3)步骤(2)所得混合反应液B过滤后，和有机酸、甲胺醇分别连续泵入胺化工序微反应器中，控制反应温度为0～50℃，反应停留时间为30～200s，得到混合反应液C；
[0016](4)将混合反应液C和硼氢化钠醇溶液分别泵入还原工序微反应器中，控制反应温度为
‑
20～20℃，反应停留时间为20～100s，得到含有化合物(式
Ⅴ
)的混合反应液D；
[0017][0018](5)混合反应液D和催化剂溶液混合后，和硼氢化钠醇溶液分别连续泵入脱保护工序管式反应器中，控制反应温度为
‑
20～10℃，反应停留时间为1～15min，得到含化合物(式
Ⅵ
)的混合反应液E；
[0019][0020](6)含化合物(式
Ⅵ
)的混合反应液E分别与无机酸溶液、无机碱溶液充分混合后，分液，下层为4”位甲胺基阿维菌素(式
Ⅵ
)；4”位甲胺基阿维菌素(式
Ⅵ
)和苯甲酸反应，生成式(Ⅰ)的甲维盐。
[0021][0022]优选的，步骤(1)中所述的反应液在多釜串联装置的反应包括：全部的阿维菌素溶液与占保护剂总重量30％的保护剂进入一段保护釜，停留一定时间；一段保护釜得到的反应物进入二段保护釜，同时向二段保护釜连续泵入占保护剂总重量30％的保护剂，停留一定时间；二段保护釜得到的反应物进入三段保护釜，同时向三段保护釜连续泵入占保护剂总重量30％的保护剂，停留一定时间；三段保护釜得到的反应物进入四段保护釜，同时向四段保护釜连续泵入占保护剂总重量10％的保护剂，停留一定时间。
[0023]进一步优选的，步骤(1)中的反应温度为
‑
40～0℃，单釜反应停留时间为5～15min；总停留时间为20～60min。
[0024]优选的，步骤(1)中化合物(式Ⅱ)和卤代烷的质量比为1:本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甲维盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将阿维菌素(式Ⅱ)溶于卤代烷中得到阿维菌素溶液，将阿维菌素溶液、碱与保护剂分别连续泵入多釜串联装置中，得到含有5位羟基保护阿维菌素(式Ⅲ)的混合反应液A，所述R1为CH3或C2H5，所述X
‑
Y为CH＝CH或CH2‑
CH(OH)；所述R2为保护基团，来自氯甲酸烯丙酯、氯甲酸乙酯、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷，优选氯甲酸烯丙酯和叔丁基二甲基氯硅烷；(2)步骤(1)所得混合反应液A、二甲亚砜、有机碱、氧化活化剂溶液分别泵入多釜串联装置中，生成含有4”位羰基
‑5‑
位羟基保护阿维菌素(式Ⅳ)的混合反应液B；
(3)步骤(2)所得混合反应液B过滤后，和有机酸、甲胺醇分别连续泵入胺化工序微反应器中，控制反应温度为0～50℃，反应停留时间为30～200s，得到混合反应液C；(4)将混合反应液C和硼氢化钠醇溶液分别泵入还原工序微反应器中，控制反应温度为
‑
20～20℃，反应停留时间为20～100s，得到含有化合物(式
Ⅴ
)的混合反应液D；(5)混合反应液D和催化剂溶液混合后，和硼氢化钠醇溶液分别连续泵入脱保护工序管式反应器中，控制反应温度为
‑
20～10℃，反应停留时间为1～15min，得到含化合物(式
Ⅵ
)的混合反应液E；
(6)含化合物(式
Ⅵ
)的混合反应液E分别与无机酸溶液、无机碱溶液充分混合后，分液，下层为4”位甲胺基阿维菌素(式
Ⅵ
)；4”位甲胺基阿维菌素(式
Ⅵ
)和苯甲酸反应，生成式(Ⅰ)的甲维盐。2.根据权利要求1所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应液在多釜串联装置的反应包括：全部的阿维菌素溶液与占保护剂总重量30％的保护剂进入一段保护釜，停留一定时间；一段保护釜得到的反应物进入二段保护釜，同时向二段保护釜连续泵入占保护剂总重量30％的保护剂，停留一定时间；二段保护釜得到的反应物进入三段保护釜，同时向三段保护釜连续泵入占保护剂总重量30％的保护剂，停留一定时间；三段保护釜得到的反应物进入四段保护釜，同时向四段保护釜连续泵入占保护剂总重量10％的保护剂，停留一定时间。3.根据权利要求1或2所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中的反应温度为
‑
40～0℃，单釜反应停留时间为5～15min；总停留时间为20～60min。
4.根据权利要求1或2所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中化合物(式Ⅱ)和卤代烷的质量比为1:3～10。优选的，步骤(1)中式(Ⅱ)化合物和碱的摩尔比为1:0.5～3。优选为1:0.6～0.8。优选的，步骤(1)中式(Ⅱ)化合物和保护剂的摩尔比为1:0.8～3。优选为1:1～1.2。优选的，步骤(1)中所述碱为有机胺类，进一步优选为四甲基乙二胺和三乙胺中的一种或两种。优选的，步骤(1)中所述保护剂为羟基保护剂，进一步优选为氯甲酸烯丙酯、氯甲酸乙酯、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷中的一种。优选的，步骤(1)中所述卤代烷选自二氯甲烷、氯仿、1,2
‑
二氯乙烷中的一种。5.根据权利要求1所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的反应液在多釜串联装置的反应包括：全部的混合溶液B与占氧化活化剂溶液总重量30％的氧化活化剂溶液进入一段氧化釜，停留一定时间；一段氧化釜得到的反应物进...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛树会，任建海，钟行利，周士珂，罗俊峰，刘文耀，于晓军，徐亚会，
申请(专利权)人：齐鲁晟华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：